【中图分类号】R28【文献标识码】C【文章编号】1003-3734(2000)08-0583-06

国家药品监督管理局于1999年5月1日开始实施《新药审批办法》，于同年11月12日又颁布实施了《中药新药研究的技术要求》。为了加强对技术法规的认识，我们对该技术法规的技术要求及常见问题进行探讨。

1临床研究设计的基本原则

1.1对照的原则

1.1.1目的与注意事项在新药的临床试验中，疾病转归、预后往往不是单因素作用的后果，而受着许多因素的影响，有些疾病有自愈或自行缓解的倾向。只有通过对照观察以区别非治疗因素的干扰，以保证试验结论的真实性。

对照观察必须在组间均衡的情况下进行，否则难以识别试验结果究竟是有关因素对于疾病的影响，还是疾病本身的演变趋势，也就失去对照的意义。组间均衡性比较主要反映在疗前组间可比性分析中。

1.1.2对照方法

1.1.2.1相互对照各实验组相互对照。如目前对中西合方进行拆方试验时，分单纯中药组、单纯西药组、中西药合方组进行对照观察。

两组或多级在同一时间的相互对照观察也称平行对照，这是目前应用最普遍的观察方法。现行的Ⅱ期临床试验方法即以平行对照为主。

对于一些不可愈的疾病或需长期服药维持的病种，有时采取交叉设计的相互对照观察方法。它是把同一批患者，随机分为甲乙两组，甲组先接受实验性治疗，乙组接受对照性治疗，疗程满即停药。经过一段间歇期以消除原有药物的残效后，开始第二阶段的治疗。第二阶段两组交换治疗措施，即甲组接受对照性治疗，乙组接受实验性治疗。这样两组构成前后相交叉治疗。最后将两组两个阶段治疗结果进行比较评析。

该设计方法有利于非研究性措施处于相等的状态下，使组间的基线特征具有均衡性或可比性，从而提高了试验结论的可靠性。

1.1.2.2自身对照如用药前后的自身对比观察，或是对照与实验在同一对象身上进行，例如用身体对称部位进行比较观察，或在观察的不同时期接受不同的疗法，然后比较它们的差异。这种方法在某些特定情况下有一定的意义，如皮肤病或烧伤等，在双侧局部病情近似的情况下，分别施以不同药物。其优点是可以较为准确地反映疗效的情况。不足之处是如果一旦出现安全性问题，较难判断原因。

1.1.2.3配对对照将治疗组与对照组个体按一定条件(可能的混杂因素)进行配比，其优点是组间均衡性较好。不足之处在配对因素较多的情况下，要取得足够数量符合配对条件的病例有一定难处。

1.1.2.4安慰对照是空白对照的特殊类型。本次《技术要求》比原《法规》增加了“必要时可采用安慰剂对照”的条文，目的在于克服对照组病人由于心理因素所造成的偏倚。

安慰剂要求在外观、颜色、形状与试验药物完全一致。常采用无明显药理作用的制剂，如乳糖、淀粉、注射用水等制作安慰剂。另外，假操作如假手术也被视为安慰对照。

临床试验中，在缺少公认有效的锴物或疗法的情况下，在疗效标准判断缺少明确客观检测指标的情况下，在试验结果容易受主观因素(如心理暗示)影响的情况下，在某此自限性疾病 的观察中，安慰对照的观察有一定的价值。

我们遇见过这样的试验，治疗组优于对照组，但治疗组与安慰剂组差异无显著性，实际上是这个药是无效的。说明安慰剂对照在某些情况下是必要的。

使用安慰剂须注意以不损害受试对象健康为前提。要特别注意其在医疗道德上的可行性，以及受试者的权益保障问题。

1.2随机的原则

1.2.1随机化的概念使每一个研究对象或观察单位都有完全均等的机会被抽取或分配到某一组。随机由两个基本原则：随机事件的“不确定性”和随机分配的“同等可能性原则”。

1.2.2常用随机分配的方法

1.2.2.1简单随机化①方法：简单随机化可通过抛掷硬币、抽签、摸球、查随机数字表或应用操作计算器的随机数字键来完成。如Ⅱ期临床试验1∶1对照，可以把随机尾数是单数的受试者放在治疗组，双数和零的放在对照组；②组间例数不等比例的随机分组：现行《法规》规定了Ⅲ期临床试验不低于3∶1对照。操作方法可以把随机数字末位数为1，2，3，5，6，7者分至甲组，4，8者分至乙组，0，9弃去不要的方法达到其目的。

1.2.2.2区组随机化根据受试者进入研究的时间先后顺序，将其分成内含相等例数的若干区组，而后区组内的受试者被随机分配至不同组别。比如每4个人一组，组内再进行随机分配。

1.2.2.3分层随机化根据对疾病的转归、预后和可能产生影响的有关因素或临床特征(如年龄、性别、病情、病程等)，将进入研究的受试者分为若干层次，然后在层内再将受试者随机分配至不同组别。其主要优点是有利于保证组间主要试验因素的均衡性。但在样本数较小的情况下，较多的分层有一定的困难。

1.2.2.4两种错误随机方法①临床研究中，有的研究者按病人就诊顺疗的单、双数分配至甲、乙组，并称之为“半随机化”分配方法，这是不对的。因为按这种方法，在确定第1名病人的组别后，其余所有研究对象将会分配到哪一组，就完全可以预先知道，这种方法属于非随机化的分配；②若以一家医院为试验组，另一家医院为对照组，这也是非随机化的对照。

1.3重复的原则目的是使研究样本对于相应的总体具有代表性，它包含两个条件：①同质性：要求纳入对象具有相同范围、性质和特征。通常是通过控制受试者的诊断标准和纳入范围，来保证研究对象的“同质性”；②足够的样本含量：由于同一临床试验中，不同个体的差异常常影响到试验的结论。临床研究结论只有建立在足够的样本含量基础之上，才有可能尽量减少偏倚和控制或识别机遇的影响。

样本含量的设计应符合统计学要求。结合我国的国情，新药的临床试验以“不少于多少例”的形式规定样本的含量，具体病例数在临床分期一节中讨论。

多中心的临床研究是更广泛意义上的重复，例如Ⅳ期临床试验要求在30家以上医院进行临床研究。

1.4盲法的原则

1.4.1盲法的概念是指临床研究过程指标的观测、数据的收集和结论的判断时，应在不知道研究对象的分组前提下进行。

1.4.2盲法的实施

1.4.2.1盲法的种类①单盲法：在实施一个试验方案时，对于研究对象的分组或者所施加的研究因素(如选用药物)，只有研究者知道，而研究对象不知道；②双盲法：在实施一个试验方案时，对于研究者的分组或者所施加的研究因素(如选用药物)，研究者(包括资料分析者)和研究对象双方都不知道。只有资料分析完后，由操纵密码的局外人来揭密。

双盲试验大大减少了来自研究者和研究对象两方面主观因素所造成的偏倚。

1.4.2.2应用目前法规要求Ⅱ期临床试验实施双盲法，Ⅲ期临床试验较多的采用单盲法。

1.4.2.3实施双盲方法的具体要求①关于药物剂型与给药方法实施双盲方法要求各组的药物在外观的形状、大小、颜色，给药的途径、方法、次数上保持一致。药物临床试验时，若试验药与对照药的剂型不一样，可采取“双盲双摸拟”的方法。具体做法是：试验药+与对照药剂型一样的安慰剂；对照药+与试验药剂型一样的安慰剂，并分别编上密码。在不等的随机对照中实施“双盲双摸似”，可将试验药物及对照药按研究对象的组别及其进入研究的序号事先混合统一编码。由于两组药物在用法、用量、形态等方面完全一致，则可达到双盲目的。盲法设计中，特别注意不能用改变原治疗药或对照药剂型的方法来达到外观的一致；②双盲方法的管理实施双盲法过程中，需要有“局外”的管理、监督者，他们仅参与设计、药物编码的控制与保密，资料的保管、分析等，他们并不直接参加临床研究的观测和数据收集。临床研究结束并完成数据分析时，密码控制者予以“揭盲”。“揭盲”时应有主要研究人员在场。在临床研究过程中，如研究对象出现可疑的严重不良反应或病情发生明显的进展，应予以“破盲”，并同时使用必要的治疗措施。“破盲”应局限在较小范围内进行，尽量减少由于“破盲”对双盲实施的影响。试验方案应有随机、盲法具体实施方法的说明。

2临床实验的分期

2.1Ⅰ期临床试验Ⅰ期临床试验是初步的人体安全性评价试验，用以研究人体对新药的耐受性及药代动力学，提供初步的给药方案。其适应范围为第一、二类新药，含有毒性药材、配伍禁忌的Ⅲ类新药。新《法规》增加了“Ⅳ变有效部位，Ⅴ含毒性药材、加大剂量、延长疗程者应进行Ⅰ期临床试验”的内容。体现了更加重视人体用药安全性的思想。受试对象为健康志愿者，特殊情况选择病人作为受试对象。一般受试例数20～30例，年龄：18～50岁。在批准的、具有相关试验条件的临床基地做。

Ⅰ期临床试验应注意以下要求：①一般以预测剂量1/10～1/5作为初始剂量，在初始与最大剂量之间需设计适当的剂量级别，逐步递增；②<