【摘要】奈必洛尔是一种兼有血管扩张作用的选择性β₁受体阻滞剂，它通过加强一氧化氮的作用而发挥额外的扩血管作用。在高血压治疗中，奈必洛尔具有疗效显著、服药方便、不良反应少等优点，是一个新的有前途的降压药物。

【中图分类号】R972.4【文献标识码】A【文章编号】1003-3734(2000)08-0518-04

Nebivolol，a new antihypertensive

HUANG Zheng-hua

（Office of Cardiovascular Research,The Ninth People's Hospital of Shanghai,

Shanghai Second Medical University,Shanghai 200011）

【Abstract】Nebivolol,a selective β₁-adrenergic blocker with vasodilating effect,is a new,effective,convenient and promising agent for treatment of hypertension with fewer side effects.Its vasodilating action can be enhanced by nitric oxide.

【Key words】β₁-adrenergic blocker; nebivolol;hypertension

肾上腺素能β受体阻滞剂是一类重要的心血管药物，在高血压、冠心病、心绞痛等的治疗中发挥重要作用^［1］。β受体阻滞剂的主要不足之处是：①由于阻滞了肾上腺素能β受体，使儿茶酚胺类物质和肾上腺素能α受体结合产生的缩血管作用失去了拮抗，可使外周血管和冠状动脉收缩，总外周血管阻力和冠脉血管阻力增加，冠脉流量减少；②由于其负性肌力作用，可诱发或加重心力衰竭。兼有血管扩张作用的β受体阻滞剂是一类特殊的β受体阻滞剂，它们综合了β受体阻滞剂和血管扩张剂的有利治疗作用，在发挥β受体阻滞作用时不会引起血管收缩，而在发挥扩血管作用时不会引起反射性心率加快。其主要作用机制是：①阻滞肾上腺素能α受体，如拉贝洛尔；②直接扩张血管，如卡维地洛；③兴奋肾上腺素能β₂受体，如丁呋洛尔；④降低血浆肾素活性，如布新洛尔^［2］。奈必洛尔是一种新型的兼有血管扩张作用的β受体阻滞剂，本文对其作用机制、药代动力学、抗高血压作用等作一综述。

1作用特点

奈必洛尔是一个脂溶性的选择性β₁受体阻滞剂，其阻滞肾上腺素能β₁受体作用强度为阻滞肾上腺素能β₂受体的290倍，比目前知道的选择性β₁受体阻滞剂阿替洛尔、美托洛尔、比索洛尔等的特异性更强。因此奈必洛尔不会引起支气管平滑肌和血管平滑肌收缩，无内源性拟交感活性，无膜稳定作用，且不和5-羟色胺受体、多巴胺受体、肾上腺素能α₁和α₂受体结合。

奈必洛尔分为左旋体和右旋体。体外研究表明，奈必洛尔的β受体阻滞作用主要来自右旋体^［3，4］，但其他作用依赖于左旋体和右旋体的共同存在。临床上应用的是左旋体和右旋体的混合体，二者比例大致相同。

1.1对心功能和血流动力学的影响奈必洛尔无明显负性肌力作用，相反，它对心功能有一定的保护作用，可降低心脏前负荷，而心脏后负荷无变化或略有下降。奈必洛尔应用后可使心率减慢，左室舒张末期压和血压下降。po 5mg，qd，可使每搏量和每搏量指数增加^［5］，并使心室最大充盈率增加，应用7d后可使代表左室收缩功能的收缩时间间期改善，表现为射血前期（PEP）缩短，左室射血时间（LVET）增加，PEP/LVET下降^［6］，提示心脏收缩功能改善。这一效应在用药后8h即可出现，并在停药2d后仍能维持。对健康人，奈必洛尔应用后心输出量无明显变化。对高血压患者，奈必洛尔 2.5～5mg和阿替洛尔50～100mg均能使静息心输出量减少，但阿替洛尔使运动时心输出量减少，而奈必洛尔使运动时心输出量无明显减少^［7］。奈必洛尔应用后可使心力衰竭患者射血分数增加，而肺动脉压和肺毛细血管楔嵌压无明显变化^［5］。大多数研究表明，奈必洛尔应用后总外周血管阻力无明显变化^［5］。另一研究表明奈必洛尔应用4周后可使总外周血管阻力下降18.5%^［8］。奈必洛尔尚可使左室重量指数下降。

象其他β受体阻滞剂一样，奈必洛尔在治疗剂量下可降低静息时坐位、立位和卧位血压^［6，9］。奈必洛尔连续服药4周后，在血浆浓度最低时（下次服药前）静息心率可比服药前减慢7～16次/min^［6，9］，连续服药1年后，减慢心率作用仍能维持^［9］。对坐位、立位和24h动态心电图测得的平均心率的减慢程度，奈必洛尔较硝苯地平缓释片和依那普利更为明显^［10］。

1.2对运动耐量的影响许多β受体阻滞剂可影响运动耐量，而奈必洛尔对运动耐量影响较小。奈必洛尔 2.5～10mg对运动诱发的心率加快的抑制作用较阿替洛尔、普萘洛尔或比索洛尔弱，对运动诱发的收缩压增高的抑制作用也比上述药物弱^［7］。研究还表明，奈必洛尔和阿替洛尔均能增加运动时每搏输出量，但奈必洛尔增加运动时心输出量，并显著降低总外周血管阻力，而阿替洛尔无此作用^［11］。阿替洛尔可显著减少亚极量运动耐量时间，而奈必洛尔对亚极量运动耐量时间无明显影响^［11］。

1.3扩血管作用奈必洛尔具有额外的扩血管作用，这是其区别于其他β受体阻滞剂的一个显著优点。奈必洛尔的左旋体和右旋体均有扩血管作用，但左旋体的扩血管作用是血管内皮依赖的，即主要通过加强一氧化氮的作用来发挥其扩血管作用。当去除血管内皮后，奈必洛尔对这一段血管的扩张作用就不再存在了。研究还表明，应用一氧化氮合成酶竞争性抑制剂L-NMMA后，奈必洛尔的扩血管作用变弱或消失^［12］。奈必洛尔无肾上腺素能α受体阻滞作用，当使用α受体激动剂苯福林后，它仍有扩血管作用^［13］。一个研究表明，奈必洛尔和硝普钠均有扩血管作用。当同时使用L-NMMA后，二药的扩血管作用均减弱。

1.4对代谢影响奈必洛尔对代谢无明显不利影响，对高血压患者血糖无明显影响^［9］，不引起血清总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、极低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇及载脂蛋白A1和B明显变化^［9］。一研究表明， 5mg，qd，应用12周 后可使总胆固醇下降4.6%，极低密度脂蛋白胆固醇下降7.4%^［10］。

奈必洛尔 5mg，qd，应用4周 后可使血浆肾素水平下降52%（P＜0.001），血浆醛固酮水平下降11%(P＜0.01）^14］。应用2周 后可使心房利钠因子增加60%（P＜0.001）^［14］。奈必洛尔对肾脏血流动力学（肾血管阻力、肾小球滤过率、肾血流量、滤过分数）无明显影响。

2药代动力学

奈必洛尔的代谢较为特殊，呈现多变现象。按照个体的差别，一些人表现为快代谢型，一些人表现为慢代谢型。一次口服 5mg后，慢代谢型的健康志愿者的血浆浓度峰值为1.48μg/L^［15］，每日一次给药后可使血浆浓度略有提高^［8］。奈必洛尔口服后吸收快，达峰时间为0.5～2h^［15］，血浆蛋白结合率为98%，总血浆分布容积为673L，血浆清除率为51.6L/h。口服后经肝脏代谢产生含羟基的代谢产物，具有β受体阻滞作用。对慢代谢型，其生物利用度为12%，对快代谢型生物利用度为96%^［14］。但二者抗高血压的作用强度差异不大。奈必洛尔的半减期为10h，主要经肾脏和肠道排泄。

3临床应用

3.1与安慰剂相比奈必洛尔每日一次口服可使高血压患者卧位舒张压降低，降低程度与剂量成正相关。奈必洛尔 2.5～10mg应用4周 后使卧位舒张压降低7.1～10.2mmHg。而5mg，qd和 10mg，qd 使舒张压降低的程度差别不大。研究还表明，po 5mg，qd，1周后就可使舒张压降低；而口服 1年后舒张压的降低仍能维持^［14］。

3.2与其他β受体阻滞剂比较与其他β受体阻滞剂相比,具有相似的降压作用。研究表明，奈必洛尔 5mg，qd和阿替洛尔50mg,qd 应用4～24周后均使静息时舒张压明显降低^［14］。

3.3与其他降压药物相比研究表明，奈必洛尔 5mg，qd与硝苯地平降压作用相同；与血管紧张素转换酶抑制剂相比，其降压作用与赖诺普利相同，而比依那普利（10mg，qd）强^［14］。

3.4降压作用谷/峰比值奈必洛尔 5mg，qd应用后对降低舒张压的谷/峰比值为0.9，提示每日1次口服可很好地维持24h降压作用^［14］。

3.5与其他药物合用奈必洛尔最常合用的药物是利尿剂。奈必洛尔 5mg，qd 和氢氯噻嗪 25mg，qd 合用可比两药单用得到更好的降压作用^［16］。

3.6降压有效率奈必洛尔 5mg，qd应用 4周后降压有效率为58%，而应用52周后降压有效率为81%^［6］。

3.7动态血压测定结果一项研究表明，奈必洛尔和硝苯地平均可使白天、晚上和睡眠时平均血压下降，但奈必洛尔对清晨血压的降低程度优于硝苯地平^［10］。研究还表明，奈必洛尔 5～10mg，qd使24h 平均血压下降^［16］。

3.8常用剂