【中图分类号】R969.4【文献标识码】C【文章编号】1003-3734(2000)08-0532-06

对照组选择是临床试验设计中的关键：①试验结果的推论；②在研究的执行和分析过程中使误差减至最小的程度；③受试者的类型和入选的进度；④对研究的终点种类；⑤试验结果的可信性、可接受性以及研究的许多其他的特性，影响研究的执行和对结果的解释。

设立对照组的主要目的是，能够区别试验结果（患者的症状、体征或其他病症的改变）是由试验药物引起的还是因为其他的因素，例如：疾病本身的进展，观察者或患者的期望或其他的治疗所引起。对照组的设立告诉我们如果患者不接受试验药物，他会有何结果，或应用不同的有效治疗会产生什么结果。

如果在所研究的人群中疾病的过程是熟知和可预见的，那么治疗的结果可简单地与无治疗而已知的结果相比较，这时，可利用以前研究中相似的患者作为“历史对照”，然而这种情况必竟是少数；在多数情况下不可能准确预见的结果，所以一个同时存在的对照组是必须的。

同期对照设计通常要求随机化和盲法，它是试验质量和说服力的关键保证，通过这两种技术可防止试验偏倚，这一偏倚涉及设计、执行、分析以及对临床试验的结果的解释，使得对治疗效果的评价与其真实价值不符合。随机化保证了试验组和对照组中的受试人群的所有的基线是一致的，避免了因各组间基线不同所造成的系统误差，同时也为统计推论提供了基础；盲法，即指受试者和研究者（包括资料分析者、发起人和其他临床试验人员）都不知道每个受试者所接受的治疗，把潜在的偏倚减至最小，包括管理上、治疗上的不同，由于受试者或研究者了解所接受的治疗而得出对结果的解释等。例如，受试者知道他们应用有效药物，则可能报告许多有利的结果，因为他们期望获益或可能愿望继续试验。

临床试验中的对照组可根据接受治疗的类型和决定将谁分配至对照组的方法来分类，由此可分为安慰剂对照、同期空白对照、剂量效应同期对照、有效药物对照和外部对照。前4种是同期的对照（对照组和试验组从同一人群中选择且同时治疗），外部的（历史性对照）对照组被认为是第5种类型，因为这种设计只应用于特殊的情况。

目前，越来越普遍地应用1种以上的对照组来完成临床试验，每种对照在一些情况下合适，但没有在任何情况下都合适或有用的。

1安慰剂对照

在安慰剂对照研究中，受试者被随机地分至试验药物组或安慰剂组，其目的是为了对照“安慰剂”作用（受试者因为知道正在服药的作用而改善，不仅用于疗效评估，也用于不良反应的确定），安慰剂对照试验几乎总是双盲的。少数安慰剂对照设计，通过盲法和随机化及包括一组接受无治疗，而控制了除由试验药物的药理作用引起以外的全部的潜在影响，这些影响包括疾病的自然过程、受试者和研究者的期望、应用其他治疗和诊断或评价上的主观因素。

注意安慰剂对照试验是指安慰剂与研究药物间的比较，例如，一个有效对照研究对每种药物应用安慰剂（双盲）以促进盲法，这是一种有效对照试验，而不是安慰剂对照试验。

1.1减小偏倚的能力 安慰剂对照试验中应用随机化和盲法已最大地减少了受试者和研究者的偏倚。但是，这类试验可能因为对一种治疗的药理学的认识而破盲（尤其在交叉试验中）。

1.2伦理学问题当一种新药进行临床试验时，如果还没有能提供其他的有效治疗，那么它与安慰剂对比通常没有伦理学问题，不然可导致伦理学、可接受性和可行性等问题。

当延迟或不予有效治疗与重大危险无关时，即使可能有不适的感觉，要求患者参加安慰剂对照试验是符合伦理学的，然而可能会有实际操作问题，例如，延迟治疗疼痛或其他症状会被患者或医生拒绝。在一些情况下，是否符合伦理有赖于临床及试验药物的特征，如在轻度原发性高血压且没有器官损害的患者中，新的抗高血压药物的短期的安慰剂对照研究通常是可接受的，但是较长时间的研究或包括已有器官损害的患者则不行。

应用安慰剂或空白对照并不意味着患者一点也得不到治疗。如在肿瘤学试验中，安慰剂或空白组与试验药物组的患者都可接受需要的姑息治疗，如镇痛剂。

1.3安慰剂对照试验的用处安慰剂对照试验可以显示一种治疗的有效性，和(或)评价新药的安全性，即使是比较两种有效药物或评价剂量反应，安慰剂的加入提供了内在的标准，加强了从其它对比中获得的推论。

1.4设计的修正及联合其他对照以解决伦理、实际操作或推论问题通过对研究设计的修正，仍保持安慰剂对照试验推论上的优点，而解决试验中伦理学或实施中的问题；还可以通过补充治疗组，而使试验更具信息。

1.4.1补充的对照组①“三臂”研究它包括安慰剂对照组、有效对照组和试验药物组，在不能区分试验药物与安慰剂作用时，能很快地评价是否其意味着试验药物的无效或仅仅是这一研究缺乏确认一种有效药物的能力。为了提高有效药物比较的准确性，常使有效药物组大于安慰剂组，这也能使试验进一步吸引患者，因为这样随机地予安慰剂的机会相对较少； ②补充的剂量除了安慰剂外，在试验药物的几个固定剂量中随机化，可对不同剂量作出评价，且在对比试验中确保公平的对比；③级乘/联合研究用于研究作为单一治疗的试验药物的几个剂量，以及联合其他药物的几种剂量。通常用于评价新的抗高血压治疗，及同时应用一种以上的治疗，如在急性心肌梗死后降低病死率的研究中，阿司匹林和链激酶的相加作用在这类试验中可以显示。

1.4.2研究设计的修正①“追加”研究是指在接受标准治疗的基础上的安慰剂对照的新药试验，一般用于新的治疗与标准治疗有不同的药理机制时。适用于下列两种情况：a.已明确标准治疗可以降低死亡率或不可逆的发病率，因此不可能被撤除；b.当标准治疗作为有效对照时的非差试验不能执行或不能解释时，这在研究抗肿瘤、抗癫痫及抗心力衰竭中很普遍，它的优点是能提供临床结果改善的证据（不仅仅是非差）。这一设计的改变是替代研究，即新药或安慰剂随机分配至有效药物的常规治疗中，以及随后常规治疗的撤除，通常是逐渐减少至停止。这一方法已用于类固醇依赖患者的研究而避免了最初的类固醇撤除，及在清洗期症状的复发，也用于研究抗癫痫药物的单一治疗； ②“早期逃脱”是指使那些临床状况恶化或不能改善至要求水平的受试者尽快离开试验（如在一定时间内血压不控制、血压上升至一定水平、心绞痛发作频繁超过一定程度、肝炎患者在一定时间内肝酶上升至一定水平等），或使在以防止事件发生为目的的治疗中发生了单个事件（如首次发作的不稳定型心绞痛、癫痫大发作、阵发性室上性心律失常等）或那些需要增加其他治疗的受试者尽快离开。在这些情况中改变治疗成为研究的终点，而决定这些终点的标准必须事先详细说明。这类试验设计的主要问题是仅仅提供了短期有效的信息；③限制的安慰剂阶段在长期的有效对照试验中，补充的短期安慰剂组可以建立测定的敏感性（至少是短期效能），随后继续的试验将没有安慰剂组；④随机撤退受试者随机地分配至继续试验治疗及安慰剂治疗（即有效治疗的撤退）。随机前的药物观察阶段时间不限，因此，这种方法用于不能进行长期的安慰剂治疗时，研究长期的效力。撤退后的观察期可以是固定的时间，或用早期逃脱，或至事件的时间。

随机撤退方法适合于以下几种情况：a.控制疾病复发的药物（如抗抑郁药），这类撤退研究为复发防止的研究；b.控制症状或体征的药物（如慢性疼痛、高血压、心绞痛），这时长期的安慰剂对照试验很困难，此研究能建立长期的效力；c.决定一个治疗需要持续多久（如心梗后予β受体阻滞剂治疗）。随机撤退设计与早期逃脱终点（如症状的复发）一起应用的优点是患者经历的安慰剂治疗的时间短。

通过这类设计还可解决剂量问题。所有患者接受了最初固定剂量以后，在撤退阶段随机地分配至几个不同剂量（安慰剂也一样），用于最初剂量和维持剂量药效学不同时，或用于由于药物本身或有效代谢物的长半衰期导致有效药物的蓄积方面不同时。

在应用随机撤退设计时，建议要逐渐减量。患者可能对一种药物耐受而对进一步治疗不显示有效，但是药物的撤退可导致疾病的恶化，因而导致对持续效率的错误结论。必须认识到在这些研究中所观察到的治疗效果可能比那些通常人群要好，因为这些研究通常只包括对药物有反应的或完成以前阶段研究的受试者（那些人常常有好的反应）；⑤其他设计考虑。在任何安慰剂对照研究中，非平衡随机化（如研究药物对安慰剂为2∶1）可以加强数据的安全性，且对患者和研究者更有吸引力。

1.5安慰剂对照试验的优点

1.5.1有说明效力可信性的能力因为安慰剂对照研究结果的解释不依赖于药物作用敏感性的假设及敏感性测定的估计。

1.5.2可测定“绝对的”效力和安全性安慰剂对照试验可测定治疗的绝对作用，并可区别由药物引起的不良事件与由疾病引起的事件。

1.5.3效力安慰剂对照试验可以在比其他同期对照研究样本小的情况下明确治疗的作用。有效对照试验所得到的有效药与安慰剂的不同，比安慰剂对照试验所显示的不同要小，因此它需要更大的样本数。非差的有效对照试验同样需要较大的样本数，因为它必须