【摘要】随着对糖尿病基础研究的深入以及临床药理学的迅速发展，目前治疗糖尿病用药已打破了传统的磺酰脲类、双胍类等化学结构，新的药物相继开发。本文介绍了已在临床使用或正在临床研究的格列美脲、瑞格列奈、那格列奈、AC2993、曲格列酮、罗格列酮、吡格列酮、米格列醇、pramlintide等10多个药物的作用机制、临床适应症及不良反应。

【中图分类号】R977.15【文献标识码】A【文章编号】1003-3734(2000)07-0442-07

Progress of hypoglycemics

HAN YingTU Shu-zi

（Department of Medical Chemistry,China Pharmaceutical University,Nanjing 210009）

WANG Qiu-juan

（Department of Physiology,China Pharmaceutical University,Nanjing 210009）

【Abstract】The mechanism of action,clinical efficacy, and side effects of hypoglycemics,including glimepiride, repaglinide,nateglimide,AC2993,toglitazone,rosiglitazone,pioglitazone,miglito etc.were reviewed.

【Key words】diabetes mellitus; insulin secretagogues; insulin sensitizer; α-glucosidase inhibitors; amylin analogues; aldose reductase inhibitors; insulin analogues

糖尿病可分为胰岛素依赖型（1型，即IDDM）和非胰岛素依赖型（2型，即NIDDM），其中2型患者占糖尿病病例的80%以上。目前，对于1型糖尿病的治疗，研究方向是开发给药方便、有效的胰岛素制剂及代用品。而对于2型糖尿病的治疗，传统的磺酰脲类和双胍类口服降糖药疗效有限，并且无法根本阻止胰岛β细胞的进一步坏死,导致胰岛素依赖。随着对糖尿病基础理论研究的深入，加深了对胰岛β细胞生理学和胰岛素外周作用机制的了解，已研制出具有多种作用机制的新型抗糖尿病药物用于临床评价和治疗^［1,2］。

1胰岛素分泌促进剂

1.1磺酰脲类格列美脲（glimepiride）^［3］

磺酰脲类降糖药都具有R₁-SO₂NHCONH-R₂基本结构。第一代的甲苯磺丁脲、氯磺丙脲等药物R₁为简单取代的苯，R₂为脂肪侧链。第二代药物R₁为含酰胺基团的复杂结构，R₂为环己烷衍生物，如格列美脲、格列苯脲、格列吡嗪等。第二代药物的降血糖活性较第一代大数十至上百倍，口服吸收快，且引发低血糖、粒细胞减少以及心血管不良反应的发生率较小。格列美脲是其中突出的一个。该药由HMR公司于1995年首先上市，FDA已批准单独口服或与胰岛素联合使用治疗糖尿病。6mg,qd或bid,po（3mg×2），都可以获得相同的全天血糖控制效果。

1.2非磺酰脲类这类药物和磺酰脲类药物结构虽然不同，但作用机制却有相同之处，均为通过抑制ATP依赖性钾通道，造成K⁺外流，使胰岛β细胞去极化，从而使钙通道开放，使β细胞的Ca²⁺内流增加，诱发胰岛素分泌。它们的不同之处在于对β细胞的结合部位不同。

1.2.1瑞格列奈（repaglinide）^［4］

第一个进餐时服用的葡萄糖调节药。Boehringer Ingelheim公司(德国)研制，Novo Nordisk公司开发，1998年4月在美国首次上市，同年10月在英国上市。本品为氨甲酰甲基苯甲酸衍生物，结构中含有一个手性碳原子，活性具有立体选择性，S(+)构型是R(-)构型活性的100倍，临床上使用S(+)异构体。该药无论空腹或进食时服用均吸收良好，30～60min后达血浆峰值，并在肝脏内由CYP3A4酶系快速代谢为非活性物，大部分随胆汁排除，仅有＜6%经肾脏排泄，较适用于肾功能障碍者。血浆t_1/2约1h，低血糖发生率较低，与二甲双胍合用有协同作用，但会增加低血糖危险。餐前服用1～4mg可使HbA1c降低1.3%～1.9%。口服片剂有0.5，1，2mg规格。

1.2.2那格列奈（nateglinide）

早先由HMR公司和Yamanouchi公司在日本上市，最近Novartis公司已完成Ⅲ期临床试验，并在美国和欧洲申请注册。本品为氨基酸苯丙氨酸衍生物，认为可能优于瑞格列奈^［5］。该药对β细胞的作用更迅速，持续时间更短，对周围的葡萄糖浓度更为敏感而易于反应。餐后0.78h胰岛素水平达峰值（瑞格列奈为0.92h），给药1.5h后胰岛素水平与安慰剂相似（瑞格列奈为4h）。由于减少了总的胰岛素接触，减弱餐时的葡萄糖波动，所以诱发低血糖的危险更小。最佳的服用剂量为120mg,qid，饭前10min及睡前各1次。

1.3胰高血糖样肽-1^［6］AC2993胰高血糖样肽-1（GLP-1）是前胰高血糖素原的片段，通过与一种位于β细胞表面的特异性受体结合，刺激胰岛素分泌，同时竞争胰高血糖素受体，降低胰高血糖素浓度。其优点是皮下注射后，很快被一种特异性蛋白酶DDP-Ⅳ降解，很少引起低血糖，但其缺点是必须注射，而注射的GLP-1又不能提供生理波动的GLP-1水平。因此开发给药方便的剂型和非肽类GLP-1激动剂是新的研究方向。Amylin公司的AC2993已在美国申请临床（IND）。本品是39-氨基酸多肽，具有GLP-1的抗糖尿病作用，但作用时间更长。Ⅰ期研究表明，它在血糖浓度高时刺激胰岛素分泌，但在低血糖期则不会，可以使葡萄糖水平和餐后胰岛素反应正常化。AC2993也调节胃排空，减慢摄入的营养物质进入血液。长期皮下注射可降低体重。其他给药途径（舌下、肺、气管及鼻）均有活性。

2胰岛素增敏剂

近年来研究表明，胰岛素抵抗在2型糖尿病的发生、发展中起着极为重要的作用。开发和使用能提高患者胰岛素敏感性的药物，改善其胰岛素抵抗状态，对该病治疗有着非常重要的意义。

2.1噻唑烷二酮类噻唑烷二酮（thiazolidinediones）药物是近年来新开发的一种很有前途的胰岛素增敏剂，这类药物在结构上属于噻唑烷-2,4-二酮衍生物。开发出的一系列化合物具有不同亚基，其药理特点各不相同，但它们都能改善胰岛素抵抗状态，纠正糖及脂质代谢异常。噻唑烷二酮类的作用机制尚未完全阐明，有人认为与其能抑制脂肪源性肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的产生有关。其受体目前已基本确定，即过氧化体增殖子活化受体-γ（PPAR-γ），该受体属核受体，在肝脏、肌肉内均有表达。这类药物对胰岛素分泌没有影响，因而要求患者必须有胰岛素存在，也就是说患者并不是胰岛素绝对不足，而是胰岛素相对缺乏即对受体靶组织的敏感性降低，导致胰岛素不能充分发挥作用。

2.1.1曲格列酮（troglitazone）^［7］该药1996年经FDA批准，由Sankyo公司和Glaxo-Wellcome公司在日本、美国和英国销售。但因其肝毒性等不良反应，1997年12月被英国MCA撤消，并于今年被FDA和日本撤消。

2.1.2罗格列酮（rosiglitazone）^［8］

环格列酮（ciglitazone）在Ⅲ期临床研究中发现具有一定的毒副作用，不适合长期使用而被排除在临床之外。SmithKline Beecham公司的研究人员通过对其体内代谢物的研究发现，AD-4743具有比母体化合物更强的效力，而且化合物的logP值与生物活性密切相关。环格列酮和AD-4743的logP值分别为3.57和1.48，因此制备了一系列以BRL-48482为代表的杂环氨基类似物。其中一个N-(2-吡啶基)氨基类似物BRL-49653(logP=1.37)被选出作进一步研究,发现其活性是环格列酮的1 000倍，曲格列酮的100倍。罗格列酮马来酸盐(BRL-49653C)单独应用或与二甲双胍联合应用治疗2型糖尿病于1999年5月已在美国获得FDA批准。该药迄今尚未发现与肝毒性相关，在美国的销售价比曲格列酮低约10%～15%。鉴于曲格列酮产生不良反应的根本原因尚未弄清，FDA建议在治疗开始前检查患者的酶水平，并在第1个12月中每2个月检测1次，以后仍定期检测。与曲格列酮相反，罗格列酮不需要与食物一起服用。患者应用8mg/d，其HbA1c水平降低1.5%，血糖水平下降4.26mmol/L，而且血糖控制长达12个月。该产品的不良反应为引起舒张压明显下降、体重增加、水肿、LDL胆固醇水平升高等^［9］。

2.1.3吡格列酮(pioglitazone)^［10］

该药于1999年7月获得FDA批准，由武田公司和Eli Lilly公司联合引进美国市场,与曲格列酮和罗格列酮激烈竞争。资料表明，经26周治疗患者平均HbA1c水平降低1%（30mg组）和1.4%（45mg组），而在初次治疗的患者中，每次服用时相应的血糖水平下降为1.3%和2.6%。其血糖降低作用与罗格列酮