【摘要】前列腺组织内双氢睾酮含量的升高引起良性前列腺增生症，而双氢睾酮是通过5α-还原酶转化睾酮而得，因此抑制5α-还原酶的活性即可达到治疗良性前列腺增生症的目的。本文综述了甾体5α-还原酶抑制剂的分类、构效关系和研究进展。

【中图分类号】R977.3【文献标识码】A【文章编号】1003-3734(2000)07-0438-05

Progress in research of steroidal 5α-reductase inhibitors

JIANG ShengLIAO Qing-jiang

（Department of Medicinal Chemistry,China Pharmaceutical University,Nanjing 210009）

【Abstract】Benign prostatic hyperplasia(BPH) is resulted from the growth of dihydrotestosterone in the prostate. Studies have demonstrated that human steroidal 5α-reductase responsible for the conversion of testosterone into dihydrotestosterone. Thus inhibition of steroidal 5α-reductase could offer an alternative therapy for BPH.The classfication,structure-activity relationship,and progression in research of 5α-reductase inhibitors were reviewed.

【Key words】benign prostatic hyperplasia(BPH) ; steroidal 5α-reductase inhibitors; structure-activity relationship; research progress

随着老龄化社会的来临，男性老人的多发病良性前列腺增生症（benign prostatic hyperplasia，BPH）引起人们普遍关注。在寻找治疗药物过程中，甾体5α-还原酶抑制剂已成为研究热点之一，现以构效关系为主要内容综述该领域的研究进展概况。

5α-还原酶（5α-reductase，5AR）是依赖还原型辅酶Ⅱ（NADPH）的膜蛋白酶，它能催化NADPH的氢传递到底物睾酮（T）空间位阻较小的α面，产生被酶稳定的烯醇后再经质子化转变成双氢睾酮（DHT），见图1。DHT量的增多与良性前列腺增生、男性秃发等病因密切相关。已知人体内的5α-还原酶有Ⅰ型与Ⅱ型2种同功酶，Ⅰ型酶主要分布在头皮毛囊中，Ⅱ型酶主要存在于前列腺中^［1］。

图15α-还原酶作用机制

5α-还原酶抑制剂能抑制DHT的生源合成，从而可抑制或减轻良性前列腺增生、前列腺癌、男性秃发等症状。抑制剂的作用机制可因其所结合的底物的不同而各异。例如4-氮杂甾体药物非那甾胺（finasteride）与底物［酶-NADPH复合物］结合，并与T相互竞争成为不可逆的竞争性抑制剂；又如甾体烯酸类药物爱普列特（epristeride）优先与底物［酶-NADP⁺］形成三元复合物，它虽不直接与T相互竞争，但可抑制5α-还原酶的释出，从而终止了T继续向DHT的转化，成为不可逆的非竞争型抑制剂，见图2^［2，3］。

图25α-还原酶抑制剂作用机制

通过设计、合成与筛选，已发现了一些活性较强的甾体抑制剂，其中包括氮杂甾体化合物和甾体烯酸类化合物。现将有关构效关系的研究情况分述如下。

1氮杂甾体5α-还原酶抑制剂

1.14-氮杂甾体化合物美国默克公司曾合成了一系列4-氮杂甾体化合物，见图3。通过测定了它们抑制人及小鼠的5α-还原酶活性，以及它们与小鼠雄性激素受体的亲和力，实验数据表明它们的构效关系如下^［4］：① 当R₁为H时，1和2位存在双键时是有效的。A环为七元环时抑制活性基本保持，而A环为五元环时活性很低；② 3位为HON=，MeN=，S=或H₂时活性很低；③ R₁为H或小的疏水基团（如CH₃等）时，与雄甾受体的亲和力增强；④ 5位氢需为α构型；⑤ 7β取代基对活性影响不大；⑥ C₁₈与C₁₉处的角甲基需为β构型；⑦ 引入16α或β甲基，对活性影响不大；⑧ 17位取代基应选择β-构型；⑨ R₂应选择亲脂性的取代基形成C₁₇酰胺结构。

图34-氮杂甾体的基本结构式

已知的活性4-氮杂甾体化合物结构式见图4。

图44-氮杂甾体化合物

最早由Brooks等于1981年合成的4-MA是对Ⅰ型与Ⅱ型5α-还原酶均有抑制活性的双重抑制剂，但它同时也能抑制3β羟基甾体脱氢酶并对肝脏具有毒性，故未被临床采用。它的类似物MK-386能抑制Ⅰ型5α-还原酶，现处于Ⅰ期临床研究阶段^［5］。turosteride在体外抑制5α-还原酶的活性比4-MA强，用去势鼠做动物模型服药20d后，前列腺体积及血浆中DHT浓度明显减少^［6］，目前处于Ⅱ期临床研究阶段。

由Rasmusson等研制的非那甾胺是一个选择性而非专一性的Ⅰ型与Ⅱ型5α-还原酶抑制剂，其5mg片剂（商品名Proscar，保列治）已用于治疗BPH，并于1992年在英国首次上市^［7］。其1mg片剂（商品名Propecia）可抑制Ⅰ型5α-还原酶而治疗男性秃发，已在美国、墨西哥、瑞士等国上市^［8］。另外，由Glaxo Wellcome公司研制的dutasteride（GI-198745）也是对Ⅰ，Ⅱ型5α-还原酶均有抑制活性的不可逆双重抑制剂。曾对53名患有BPH的患者用随机双盲法进行临床研究，服用dutasteride（简称D）分别为0.1 mg/d(n=8)，0.5 mg/d(n=8)，2.5 mg/d(n=8)，5.0 mg/d(n=9)，均用28d。D 40mg负荷剂量+2.5 mg/d(n=8)，用28d。对照组用finasteride（简称F）5.0 mg/d，用28d(n=6)。安慰剂组（简称P）(n=6)。结果血浆中DHT减少（%）情况：P(3)＜F(76)≥D 0.1（72）＜D 0.5(90) ≤D 2.5(95) ≤D 40(96) ≤D 5(97)。另外对313名BPH的患者进行与安慰剂和活性药物finasteride 的双盲平行试验以评价dutasteride对激素水平的影响。服用dutasteride（D）分别为0.01 mg/d×24周(n=47), 0.05mg/d×24周(n=47), 0.5 mg/d×24周(n=48), 2.5 mg/d×24周(n=39), 5mg/d×24周(n=44)；finasteride（F）5.0 mg/d×24周(n=45)，安慰剂（P）(n=43)，结果血浆中DHT降低（%）：P(+5.3)＜D 0.01（-5.3）＜D 0.05(-47.9) ＜D 0.5(-93.6) ≥D 2.5(-97.2) ≥D 5(-98.1)＞F(-66.9)。T的改变（%）情况：P(9.7) ≤D 0.01(12.1) ≥ D 0.05(8.8)＜D 0.5(24.6) ＜D 2.5(27.3)＞D 5(21.6) ＞F(18.2)。血浆中T处于正常的变化范围。基于这些研究结果，dutasteride被认为是一个更为有效的5α-还原酶双重抑制剂，它比非那甾胺更能有效地减少患者血浆中的DHT浓度，推荐剂量为0.5mg/d。dutasteride治疗BPH的Ⅲ期临床研究已开始进行，用它治疗男性秃发的研究也已进入Ⅱ期临床阶段^［9］。

1.26-氮杂甾体化合物^{［10，11］}Glaxo公司报道了一系列6-氮杂甾-4-烯-3-酮类化合物作为Ⅰ型和Ⅱ型的5α-还原酶双重抑制剂，并对3β-羟基甾体脱氢酶具有选择性抑制作用。其与酶结合时可形成下列过渡态模拟物，见图5。大量实验数据表明，其构效关系如下，见图6。

图56-氮杂甾-4-烯-3-酮类化合物作用机制

图66-氮杂甾-4-烯-3-酮的基本结构式

① C_1,2位引入取代基或双键，抑制Ⅰ型5α-还原酶的活性降低；② C₄位连有小的亲脂性基团如-Cl，-Br，-CH₃等时，抑制Ⅰ型5α-还原酶的活性增强，C₄连有较大的亲脂性基团或极性官能团时，抑制Ⅰ型5α-还原酶的活性降低；③6-N上可连接烷基，但较大的烷基或电子离域基团可使抑制Ⅰ型和Ⅱ型5α-还原酶的活性明显降低；④C₁₇位应选择较大的亲脂性基团，一般为17β-N-苯基酰胺。

通过对C₁₇取代基的优化选择，发现了一些有效的5α-还原酶双重抑制剂。在DHT依赖性前列腺增生的去势鼠模型上，图6中的R₁=H，R₂=CH（Ph）₂，化合物表现出与非那甾胺相同的活性，口服生物利用度达79%（t_1/2=4.8h）。又如R₁=H，R₂=2-tBu-5-CF₃-C₆H₃的化合物也表现出与非那甾胺相同的活性，口服生物利用度为67%（t_1/2=8.8h）。

1.319-去甲基-10-氮杂甾体化合物^{［12，13］}曾在19-去甲基-10-氮杂甾体化合物中研制全新的5α-还原酶抑制剂，其活性依赖于桥头10-N-原子与4-烯-3-酮片段形成的共轭体系，作用机制是它