【摘要】西立伐他汀是新一代他汀类调脂药，它不仅能降低血清总胆固醇(TC)水平，而且还能降低血清甘油三酯(TG)水平，其作用比洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀和氟伐他汀强，而剂量仅为它们的1%～5%；口服0.3～0.4mg/d可使血清低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)降低33%～35%，0.4mg/d可使TG下降37%^［15］，并可减少冠心病临床事件和降低冠心病死亡率。

【中图分类号】R972.6【文献标识码】A

【文章编号】1003-3734(2000)06-0417-05

Cerivastatin，a new potent blood lipid lowering agent

LU Rui

（The Sixth Hospital of Beijing,Beijing 100007）

LU Zong-liang

（Fuwai Hospital,Chinese Academy of Medical Sciences,Beijing 100037）

【Abstract】Cerivastatin,a new generation of statins,it not only can lower serum total cholesterol but can also lower serum triglyceride and it is more potent than lovastatin,pravastatin,simvastatin,and fluvastatin with a daily oral dose of 0.3～0.4 mg,equivalent to 1%～5% of the dose required by other statins.The agent can lower LDL-C by 33%～36% and decrease events and mortality of coronary heart disease.

【Key words】cerivastatin;pharmacology;clinical application

血脂异常在动脉粥样硬化及不稳定型心绞痛、急性心肌梗死(MI)和冠心病猝死中起着至关重要的作用。自从80年代早期开展血脂干预试验后，在调整饮食改善生活方式的基础上进行了冠心病一级及二级预防试验，一致性的证实了调整血脂不但能使冠心病的发病率与死亡率下降，并且不增加非冠心病的死亡率，从而可使总死亡率降低20%～30%^［1］。

目前已先后进入临床的他汀类药物有洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托他汀和西立伐他汀(cerivastatin，商品名：拜斯亭)。本文对调脂作用强劲的微克剂量的新他汀类药西立伐他汀做一综述。

1化学性质

西立伐他汀是一种纯镜像体的非前体的吡啶衍生物，是可吸收的全合成白色粉末。易溶于水，片剂易崩解，在体外几分钟内完全溶解。化学分子式为：(+)-［3R，5s(E)］-钠-7-［4-(4-氟-苯)］-2，6-二异丙基-5-甲氧甲基吡啶-3-基］-3，5-二羟基庚-6-烯醇酸盐(C₂₆H₃₃FNO₅Na)，结构式如下：

2药理作用

西立伐他汀钠是一种新型全合成的第三代β-羟-β甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，因其独特的镜像体结构而具有高度的肝组织选择性和与HMG-CoA还原酶极高的亲和力。动物试验显示^［2］，分别用于西立伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀和普伐他汀抑制大鼠肝脏的HMG-CoA还原酶，相应的IC₅₀分别为11.1，66，77和176nmol/L，即西立伐他汀的抑制作用比另外3种同类药强约66～100倍。在对大鼠和犬的肝脏胆固醇合成抑制试验^［3］中，西立伐他汀与洛伐他汀的ED₅₀分别为0.002和0.3mg/kg，即前者亲和力较后者强约100倍。动物试验表明，西立伐他汀具有剂量依赖性。50名高胆固醇血症患者进行为期8周、多中心、双盲、随机对照试验^［4］，服西立伐他汀0.1，0.2和0.4mg/d,降血清LDL-C水平分别为24.7%，30.1%和35.0%。动物试验^［2］证明，西立伐他汀能反馈性调节细胞表面LDL受体的活力，促进血浆LDL清除，这种作用也显示有剂量依赖性。

除调脂作用外，西立伐他汀尚有很强的抑制平滑肌细胞的增殖转化作用^［5，6］，这种作用在动脉粥样硬化病变的形成中起着关键性作用。西立伐他汀抑制细胞增殖达50%，可相应抑制80%～90%的胆固醇合成，揭示西立伐他汀对平滑肌细胞强有力的抗增殖作用与其抑制HMG-CoA还原酶的作用是密切相关的。

3药代动力学

口服本品0.2mg吸收迅速而完全，2.5～3h达最大血药浓度，AUC约为0.01(mg*h)/L；绝对生物利用度60%，相对生物利用度100%，血浆蛋白结合率99.1%～99.5%；外周组织处于很低且稳定的容量分布状态0.3L/h；t_1/2为2.1～3.1h，全身清除率约13L/h^［7～9］，清除经细胞色素P₄₅₀同功酶3A4及2C8介导代谢^［10］，经两条反应途经分别形成其主要代谢产物M₁，M₂₃；M₂₄为共同产物，但量少。M₁，M₂₃活性与原药相似，而M₂₃作用稍弱。约有30%的原药以M₁，M₂₃和M₂₄形式经尿液排出，其余经粪便排出，尿中几乎无原药排出，便中原药不足2%。此外研究表明，肾功能不全不影响原药及其代谢产物的药代动力学。

4适应证和禁忌证

西立伐他汀适用于各种原因引起的血清TC或LDL-C水平过高的高胆固醇血症或以血清TC或LDL-C水平升高为主的混合型高脂血症。尤其适用于伴有血脂异常的冠心病和糖尿病患者、急性冠脉综合症及具有多个冠心病危险因素的患者伴有血脂异常时也可服用。对于纯合子家族性高胆固醇血症的治疗作用尚未进行评价。

对西立伐他汀过敏、肝功能异常、孕妇及哺乳期妇女、18岁以下患者禁用。任何有扩展性肌痛、肌肉软弱或无力和(或)CK明显升高者应考虑为肌病而停药。西立伐他汀与贝特类、烟酸等调脂药联用应慎重，剂量要小，应密切监测CK及ALT，警惕肌病发生。

5用法和用量

Bischoff等^［2］和Hunninahake等^［11］的研究均证实，西立伐他汀调脂作用具有剂量依赖性。在多中心、随机、双盲、对照试验中，西立伐他汀0.2mg组162人，0.4mg组332人，各自因不良反应退出试验分别为5人(3.1%)和8人(2.4%)；其降LDL-C分别为30.3%和37.9%(P＜0.0001)，即西立伐他汀剂量越高，降LDL-C作用愈强，且证明0.4mg/d是安全的。0.8mg/d的研究^［12］也未发现增加临床事件及化验异常的发生率，其最大降LDL-C达44%，较0.4mg/d又增加了6%。目前西立伐他汀0.4mg/d在美国获准应用于临床，而0.8mg/d尚待批准，正在进行大规模临床试验。西立伐他汀晚餐时或睡前服较白天服疗效佳，这可能与晚间HMG-CoA还原酶活性高有关^［13］。

6安全性评价^［14］

HMG-CoA还原酶抑制剂作为一种长期用药，其发生严重不良反应的危险性很低。毒理学研究表明，肝、肾、肌肉、淋巴等组织是其潜在靶器官，中枢神经系统、甲状腺也可能受累；大剂量时HMG-CoA还原酶抑制剂可促进啮齿类动物肿瘤的生长；特别是肝肿瘤。而西立伐他汀仅用当前已有他汀类药物1%的剂量即可达同等疗效，这归因于其高肝选择性，各组织器官摄取率减少，从而降低了不良反应的发生率。M₂₃为其主要的具有相似药效的代谢产物，试验表明，其耐受性较原药还好。动物试验显示，服用胆固醇前体可逆转大多数西立伐他汀所致的不良反应，这证明本药的不良反应非其固有而是抑制胆固醇生物合成所诱发的。另外，西立伐他汀经两条途径代谢，这就大大增加了与其他药品同服时的安全性^［15］。Hanefeld等^［16］报告多中心、随机、双盲、安慰剂对照观察西立伐他汀治疗原发性高胆固醇血症，为期8周。西立伐他汀0.3mg/d 140人；0.4mg/d，138人；安慰剂组71人。其中约2%的患者出现不良反应，大多数不良反应发生率安慰剂组高于西立伐他汀组，仅背痛和头痛发生率西立伐他汀组高且随剂量增加而升高。两组间肌酸激酶(CK)，AST，ALT浓度对比无明显差异。1例死于原有的动脉硬化性疾病；1例因左下肢动脉炎恶化而退出观察。Stein^［17］报告，原发性高胆固醇血症28例用西立伐他汀0.8mg/d治疗4周，未见严重不良反应。

Stein等^［18］报告，273名高胆固醇患者服用西立伐他汀0.2mg/d，4周。结果耐受性良好，最常见的不良反应是鼻窦炎、头痛、咽炎、流感样综合征、关节痛、胸痛和失眠。CK，AST，ALT等指标西立伐他汀与安慰剂对照无明显差异，仅有2例因皮肤潮红和臂痛放弃治疗，但药物引发的肌病不明显。

对西立伐他汀Ⅱ和Ⅲ期临床研究资料汇总分析，4 400名患者进行西立伐他汀(0.025～0.3mg/d)与安慰剂和活性对照组(洛伐他汀、辛伐他汀、吉非罗齐)进行比较，评价西立伐他汀的耐受性和安全性^［19］。结果显示，3组不良反应类型和发生率相似。虽然确认与药物有关的不良反应发生率3组均相对较高，分别达28.4%，30.8%和29.3%，但每种不良反应的发生率很低；定义为肌痛或肌无力的肌病是目前已上市他汀类药物罕见的不良反应；并有血浆CK上升＞正常上限(ULN)10倍的肌病在西立伐他汀组极少见；西立伐他汀尚无横纹肌溶解症方面的报告。总体上随机接受0.1～0.3mg/d西立伐他汀与相对应的对照组和安慰剂组比较基线AST，正常患者中AST高于ULN分别为10%，16%和8%；而基线ALT正常患者出现ALT高于ULN 3组分别为13%，13%和8%。长期研究显示，