摘要多奈哌齐是六氢哌啶衍生物，为可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂，对胆碱酯酶有极高的选择性。对轻-中度阿尔茨海默病患者的临床症状有较好的改善作用，临床试验尚未发现与其他药物有相互干扰作用。该药半衰期长，不良反应轻微，未发现肝毒性。

DONEPEZIL——A NEW GENERATION OF CHOLINESTERASE

INHIBITOR FOR ALZHEIMER'S DISEASE

Cheng YongSong YouhuaFu Dexing

（Beijing Hospital, Ministry of Public Health, Beijing 100730）

ABSTRACTDonepezil, a hexahydropiperidine derivative, is a reversible acetylcholinesterase inhibitor which is highly selective for cholinesterase.It is effective in improving symptom of mild to moderate Alzheimer' disease.No drug interactions were observed in clinical trial.Donepezil is a drug with long half life and low incidence of adverse effects but without hepatoxicity.

KEY WORDSDonepezil; Acetycholinesterase inhibitor; Pharmacology; Clinical use

阿尔茨海默病 (Alzheimer's disease, AD) 是一种以记忆力丧失和认知功能障碍为主要特征的原发性灰质脑病，临床表现为进行性痴呆。基础研究发现，中枢胆碱能系统与人的学习记忆能力关系极为密切，在AD患者脑中，该系统受到严重损害。目前，开发改善AD患者脑胆碱能系统的药物已成为发展AD治疗药物的重点。其中胆碱酯酶抑制剂他克林 (tacrine)和多奈哌齐 (donepezil) 已被FDA 正式批准用于临床治疗AD。由于他克林的严重肝毒性、高剂量、短半衰期等原因限制了其临床应用。与他克林相比，多奈哌齐在这些方面具有明显的优势，有逐渐取代他克林的趋势。

多奈哌齐由日本卫材公司开发，已于1997年在美国上市。我国1999年对其颁发了《进口药品许可证》，即将用于临床。本文对该药的药理及临床应用等方面作一综述。

1理化性质

多奈哌齐(E2020)，为六氢吡啶衍生物，是可逆性胆碱酯酶抑制剂。其成品以盐酸盐形式存在，化学名称为(±)-2,3-双羟基-5,6-双甲氧基-2-{［1-(苯甲基)-4-呱啶基］甲基}-1H-茚-1-酮盐酸盐，分子式C₂₄H₂₉NO₃HCl，相对分子质量415.96，为白色晶型粉末，紫外吸收峰为271nm和315nm。制剂商品名安理申(Aricept)，为圆形包衣片剂，分为5mg和10mg两种规格。

2药理作用

多奈哌齐在动物实验中其体外IC₅₀为5.3nmol/L，抑制乙酰胆碱酯酶活性的强度是抑制丁酰胆碱酯酶的570倍，具有很高的选择性，口服1～10mg/kg可对脑内胆碱酯酶产生抑制作用，且呈剂量效应关系，而对消化道和心脏中的胆碱酯酶没有显著的抑制作用，明显优于他克林和毒扁豆碱。口服5mg/kg，在脑部抑制胆碱酯酶的时间长于4h^［1］。淀粉样蛋白(Aβ)被认为对AD的病理发生起着关键的作用，多奈哌齐可抵抗Aβ所致的PC12细胞毒作用^［2］。在人体试验中，经单次和多次口服多奈哌齐，血药浓度及疗程与红细胞胆碱酯酶抑制作用呈正相关^［3,4］。在AD患者中，多奈哌齐的EC₅₀为13.4ng/ml^［5］。在应用恒河猴研究多奈哌齐的认知实验中，0.5～1.75mg/kg剂量可对抗东莨菪碱所致的空间记忆障碍，0.03～0.05mg/kg可提高视觉认知能力，选择正确率由基线(59±1)%上升至(71±2)%^［6］。

3药代动力学

在日本和美国分别进行了多奈哌齐的人体药代动力学试验。日本的试验结果显示健康年轻人单剂量口服多奈哌齐(1～10mg)，药物剂量与AUC呈线性关系，t_1/2大约为50h，总清除率和肾清除率10mg组分别为9.7L/h和0.86L/h。平均血浆蛋白结合率是(92.6±0.89)％。多剂量口服(qd,2mg)可于2周后达到稳态^［7］。老年人与年轻人相比(2mg)，t_1/2几乎延长了2倍，稳态分布容积增大，T_max延长^［8］。在美国，健康人单剂量口服多奈哌齐(0.3～6.0mg)，达峰时间平均为(4.1±1.5)h，t_1/2为(81.5±22.0)h^［3］。多剂量口服(qd,1～5mg)其半衰期是(79.5±19.0)h，14～21d血药浓度达稳态，其稳态浓度可达服药d1峰浓度的4～6倍。5mg组血药稳态浓度为(22.8±2.2)ng／ml。清除率和蓄积率均未显示剂量依存关系^［4］，血浆蛋白结合率为95.6%。此外，研究显示食物以及服药时间（早晨或晚上）对药物的吸收不产生影响^［7,9］。

多奈哌齐主要由肝细胞色素P450酶系中3A4和2D6代谢。用¹⁴C标记多奈哌齐，10d内放射活性恢复了72%，原形药及代谢产物经肾（占57%，其中17%为原形药）和消化道（占15%）排泄。其主要代谢产物为M1,M2（分别为多奈哌齐6-O和5-O脱甲基衍生物），M11,M12（为M1，M2的葡萄糖醛酸化物）M4（N-去苯甲基衍生物）和M6（经N-氧化衍生物）。其中6-O-脱甲基衍生物在体外的抗胆碱酯酶活性与多奈哌齐相同，其血浆的浓度为多奈哌齐的20%。有资料表明，肝肾功能不全对多奈哌齐的药代动力学未产生有意义的影响，对这些患者治疗时不用改变治疗剂量^［10］。

4药物相互作用

体外试验显示，多奈哌齐(0.3～10μg/ml)不会相互影响呋塞米(5μg/ml)、地高辛(2ng/ml)和华法林(3μg/ml)的血浆白蛋白结合率。

在人体内未进行过多奈哌齐与经CYP 3A4（如西沙必利、特非那丁）或CYP 2D6（如丙咪嗪）代谢的药物之间相互影响的研究。体外试验显示CYP 3A4和CYP 2D6的诱导剂苯妥英、卡马西平、二乙氨酸地塞米松、利福平、苯巴比妥可提高多奈哌齐的清除率，而CYP 3A4和CYP 2D6的抑制剂酮康唑和奎尼丁抑制多奈哌齐的代谢，但在临床中是否也具有该效应尚未知晓。正式的临床药代动力学研究未发现多奈哌齐对茶碱、西咪替丁、华法林、地高辛的代谢有干扰作用^［11］。此外，关于AD治疗的药物之间的相互作用研究尚未开展。目前，关于多奈哌齐与其他药物之间相互作用的资料有限，只有获得更多的有关多奈哌齐和与其有共同的代谢途径药物的相互作用信息，才可在临床上正确、有效地应用。

5临床试验

多奈哌齐用于轻至中度AD患者的治疗。由于该药的半衰期较长，每天服药1次即可达到治疗要求。采用双盲、多中心、安慰剂对照组的方法对多奈哌齐的药效及安全性进行了2次Ⅲ期临床试验，治疗剂量为5mg和10mg(10mg组于实验第1周采用5mg剂量)。试验时间分别为15和30周。临床效果主要采用认知量表(ADAS-Cog)和临床医师对改善的印象评估(CIBIC-Plus)量表加以评价。此外，其他的量表还包括简易智能状态检查(MMSE)等。

ADAS-Cog是一种采用多项目评价患者认知功能状态的量表，包括记忆力、定向力、注意力、推理、语言和行为。其计分范围在0～70分之间，分数越高，认知损害越严重。正常老年人的分数一般在0～1分之间，未经治疗的AD患者每年的分数可上升7～11分。病情越重，每年分数上升越多。CIBIC-Plus是以临床医师对患者及护理者的调查为依据的量表，主要包括对患者的一般状态、认知能力、行为和日常活动的评价。该量表计分在0～7分之间，表示病情的改善程度（1～3为显著的改善，4～6为无改善，≥7显著的恶化）^［5］。

在有461名志愿者参加的为期15周的试验中，服药组连续服药12周，随后服用3周安慰剂，结果显示，服药组比对照组在各项量表评价中有显著的改善。5mg组和10mg组与对照组相比，平均改善ADAS-Cog值分别为2.5和3.1个单位(P＜0.001)，CIBIC-Plus值分别为0.3和0.4个单位(P≤0.008)，MMSE为1.0和0.3个单位(P≤0.004)。患者CIBIC-Plus临床改善百分率服药组分别为32%和38%，而对照组为18%，服药组的百分比大约是对照组的2倍^［12］。

在30周的试验中，共有473名志愿者参加。试验被分为24周的治疗期和6周的安慰剂清洗期。结果，在ADAS-Cog量表评价中，从12周起，疗效出现了显著意义的改善。在治疗终点，5mg与10mg组患者ADAS-Cog值比安慰剂组分别下降了2.49和2.88个单位(P＜0.001)。ADAS-Cog改善值超过4个单位的，安慰剂组有26.8%的患者，而5mg组有37.8%，10mg组有53.5%。ADAS-Cog改善值超过7个单位的各组百分率分别为7.8%，15.4%和25.2%。有80%的服药者未出现认知功能的进一步恶化，而安慰剂组只有57.7%。在CIBIC-Plus量表评价中，5，10mg组与安慰剂组的均值差值分别为0.36和0.44。5mg组有26%，10mg组有25%的患者在治疗结束时CIBIC-Plus值＜3，而安慰剂组只有11%。此外，MMSE检查，服药组与安慰剂组相比也有显著的改善。经过6周的安慰剂清洗后，未发现该药有戒断症状，服药组与安慰剂组的ADAS-Cog和CIBIC-Plus的差异消失。由此可认为治疗期间的效果是由多奈哌齐所致，同时，还提示多奈哌齐不能阻断AD的发展，若保持疗效，还应继续服用多奈哌齐^［5］。

另有133名经过Ⅱ期14周双盲试验的患者，在一项长期的多中心、非随机单盲试验中，患者服药剂量逐渐上升至10mg/d，在2年的观察期内，能继续保持<