摘要卡维地洛能阻滞α和β受体，具有钙拮抗作用， 对高血压、冠心病、充血性心衰、心律失常具有良好的疗效；它能够保护心、脑、神经元， 抗自由基、抗氧化，抑制血管平滑肌细胞增生，具有逆转左室肥厚和血管重构的作用。

THE CARDIOVASCULAR PROTECTION EFFECTS OF CARVEDILOL

Hui BoHao YumingLiu Fan

（Department of Cardiology, Hebei Medical University, Shijiazhuang 050000）

ABSTRACTCarvedilol is an α and β receptor blocker p ossessing the effcets of calcium antgonist. It is effective in treatment of hype rtension, coronary heart disease,congestive heart failure, and arrhythmia. It ca n be used to protect heart, brain and neuron; to antagonize free radicals, and o xidation; to inhibit vascular smooth muscle cell hyperplasia; and to reverse lef t ventricular hypertrophy and vessel remolding.

KEY WORDSCarvedilol; β-receptor blocker； Cardiovasculr prot ection

卡维地洛是非选择性β受体阻滞剂，既阻滞心肌细胞表面的β₁，β₂及α₁受体 ，也阻滞血管的α₁受体(而引起血管扩张)，这有利于其应用于高血压、冠心病、充血性 心力衰竭等疾病。国内外研究表明，卡维地洛具有抗氧化性质和抗细胞增殖作用，这对心衰 、心肌梗死、动脉粥样硬化、血管再狭窄及心血管重构有益。它还具有不影响糖及脂类代谢 、不良反应少等优点。本文从分子生物学角度就其心血管保护作用作一综述。

1药理学特性

卡维地洛的结构式为1-(9H-卡唑-4-yloxy)-3-［(2-(2-甲氧苯氧基)乙基)氨基］- 2-丙醇，其β和α₁受体阻滞及抗氧化作用的部位已经明确。卡维地洛对心脏β受体阻滞 作用较强，不具有内源性拟交感神经活性(ISA)，但能识别高度亲和性的激动剂结合受体 ［1］。

动物实验表明，卡维地洛在低浓度时起β₁和α₁阻滞剂作用，高浓度(血药浓度≥1 μm ol/L)时起钙通道阻滞剂作用^［2，3］。其α₁阻滞是通过拮抗外周α₁肾上腺素 能受体的活性，降低外周血管阻力，扩张血管使血压下降^［1，3］。心衰时肾上腺素 能激活增加，通过3个信号传递系统β₁，β₂和α₁受体途径，对心肌产生不利反应， 在通常剂量下卡维地洛全面阻滞这3种受体。这与美托洛尔和比索洛尔不同，后两者是高度 β₁选择性，而本药能阻滞β₂受体，所以使心脏更显著降低肾上腺素活性。此外，卡维 地洛缺乏明显的逆转激动和具有血管扩张活性，非但不会产生过度心肌抑制，还可代偿心肌 功能。作为抗肾上腺素能药物，卡维地洛优于美托洛尔或比索洛尔，也较布新洛尔为优，因 后者虽为非选择性β受体阻滞剂，但无显著的α₁受体阻滞活性^［1］。

卡维地洛可竞争性拮抗肾上腺素诱发的心率加速和心肌收缩力加强(β₁作用)，作用大于 普奈洛尔和拉贝洛尔，在缺氧和心肌梗死动物中静注卡维地洛可减少心肌梗死面积47%～89% ，提高生存率^［2，3］。健康人服卡维 地洛12.5～200mg后在降低静息血压时不伴随反射性心率增快^［3］。

在人体未损伤心肌组织中卡维地洛与β₁和α₁受体结合比例为1∶2，小于布新洛尔(1∶ 77)，通过α₁受体阻滞和钙拮抗作用，外周阻力降低，在前臂可降低34%，其扩血管效应 随剂量增加^［3］。卡维地洛在离体犬冠脉上能抑制由高钾和BAYK8644(钙通道激动剂 )引起的收缩效应。在局部血管床中，扩血管效应主要通过钙拮抗而实现^［3，4］。

卡维地洛的抗心肌缺血作用，通过β阻滞和血管扩张，减低心肌耗氧，使冠脉血流重新分配 ，心内膜血流/心外膜血流比值增大，促进血流进入缺血区，增加冠脉灌注时间；稳定心肌 细胞和溶酶体膜，改善心肌的底物作用，减轻心肌微血管损害；抑制缺血时血小板聚集，从 而控制心绞痛，延长总的运动时间和使运动试验时ST段下移达1mm的运动时间延长^［5］ 。

卡维地洛口服吸收迅速，单次口服25或50mg,T_max为1～2h。首过清除较明显，绝对生 物利用 度为25%，进食可减慢吸收速率。由于脂溶性高，广泛分布于血管外组织，分布容积达1.5～ 2L/kg，血浆蛋白结合率在95%以上。主要在肝中代谢，少于2%的原药经肾脏直接排泄，69% 的代谢物经肠道由粪便排出，尿液仅含16%的代谢物。血浆消除半衰期为2～8h，老年高血压 患者为2～5h^{［2，6～8］}。

本品在抗高血压剂量范围内，肾功能(肾血流量、肾小球滤过率、钠排泄)保持不变，表明对 肾脏无害。卡维地洛在人体的绝对生物利用度是22%(10%～47%)，食物不影响其生物利用度 、 体内驻留时间和血清峰值，但可推迟达峰时间。肝硬化患者的生物利用度将增加^{［2,4 ，7，8］}。与其他β-阻滞剂不同的是，卡维地洛可引起快速和剂量依赖性的血压下降 (口服后4～5h)，此种现象于用药12h消失。该药对正常心率影响不大，但有导致体位性低血 压的倾向^［8］。

2心肌保护作用

2.1抗心衰作用卡维地洛能改善心衰患者心室功能，增加心脏指数，显著延长运 动时间，降低肺楔压和增加射血分数，这与其具有较强的β阻滞作用，对抗心衰时循环儿茶 酚胺增高和心肌细胞超负荷对心肌的损害，扩张血管作用，减轻心脏前后负荷，降低心肌能 量消耗和抗氧 化作用有关。交感神经系统刺激时间越长，就越易促进充血性心衰患者的疾病进展。循环中 去甲肾上腺素水平是与预后关系最密切的因素。儿茶酚胺对心肌中β受体的长期刺激，减低 了儿茶酚胺对心肌收缩力的改善。充血性心衰患者比健康人的血管阻力(后负荷)高，这增加 了心肌劳损。而且，β₁-肾上腺素能活动刺激了肾素释放，这对充血性心衰患者是有害 的^［5，9］。

卡维地洛可抑制钙向细胞内流，减慢房室传导，延长有效不应期，降低心肌收缩力，减少心 脏做功和心肌耗氧量^［4］。卡维地洛的双重作用在NYHA分级Ⅱ或Ⅲ级的心衰患者 的治疗中具有一定价值。其β阻滞作用可防止交感神经兴奋引起的心脏反应，扩血管作用可 改善心衰的血液动力学^［4］。对于12例继发于缺血性心脏病的心衰患者治疗中，服 用卡维地洛25～100mg/d，8周后，在明显减少外周总阻力、心率和肺动脉楔压的同时，运动 耐受时间明显延长(从4.3到7.1min,P＜0.0001)，左室射血分数明显提高(从27%到31 %，P＜0.02)，长期应用此药可提高β受体密度，使β受体上调^［10］。

2.2缩小梗死面积卡维地洛具有缩小心肌梗死面积的作用，无论对永久性 冠脉缺血或短暂 性缺血再灌注后，均有减少梗死范围的效应^［1］。它能明显减少缺血损伤所致组织 学损害和致命性心律失常，并同时改善存活率。在猪的心肌缺血和再灌注模型中，同样剂量 的卡维地洛的治疗效果要比普萘洛尔明显增强，表明卡维地洛对心肌坏死具有近于完全性( ＞90%)的保护作用，此保护作用不能单独用β-阻滞和血管扩张作解释，而与氧自由基介导 的再灌注损害受阻有关^{［1，3，4，7］}。

2.3抗氧化作用抗氧化特性存在于其分子结构的咔唑组成部分中，并在一定的血浆 浓度中表现出来，因而可能提供在缺血情况下和嗜中性粒细胞介导的组织损伤时的保护作用 ，这两种情况均可见于心绞痛和充血性心衰的病理过程中^［11］。抗氧化特性与住院 率和症状的减少及射血分数的改善密切相关，它也似乎降低了死亡率(尚需实验证实)^{［ 5］}。

卡维地洛的抗氧化作用表现在：① 它能直接与氧自由基相互作用，在水或脂溶性环境含有 超 氧化或羟基产生系统，阻止电子加合物形成；② 能阻止脑和心脏膜氧化反应^［12］ ，对抗高血压患者LDL的氧化； ③ 能阻止氧化应激的组织内源性抗氧化剂维生素E和谷胱甘肽的缺失；④ 保护多种培养细 胞 (如神经原、血管平滑肌细胞、内皮细胞)在接触自由基产生系统时，不受氧自由基的损害， 这可能是由于卡维地洛能清除过氧化物离子和抑制超氧化物产生的性能所致。卡维地洛的 抗氧化作用比较特异，其他结构不同的β阻滞剂(普奈洛尔、拉贝洛尔、吲哚洛尔、塞利洛 尔等)则无此种有益作用^［11］。

2.4抗心血管系统重构效应卡维地洛具有逆转左室肥厚和血管重构的作用。实验表明，对 实验动物如高血压鼠饲以含卡维地洛的食物，10周后显著减低左室壁肥厚和阻力血管中层增 厚，同时伴有动脉血压降低。卡维地洛的这种抗细胞增殖作用，是由于具有浓度依赖性抑制 血管平滑细胞刺激增殖各种生长因子和有丝分裂原(如凝血酶、血管紧张素-Ⅱ、内皮素-1 ，FGF，PDGF或血清)所致。即使在血管受严重损伤时，卡维地洛也具有保持血管完整性的 特 殊能力。抗血管系统重构，系因卡维地洛在体内抑制血管平滑肌细胞(VSMC)的迁移和增殖， 从而保护血管不仅对由切变应力或机械介入(如PTCA，CABG)引起的损伤，对由慢性病理过 程(如动脉粥样硬化、糖尿病性血管