摘要综述拉米呋啶(lamivudine，3TC)作为新一代核苷类高效抗乙肝病毒药物的作用机制和特点、药代动力学、临床疗效及不良反应。

LAMIVUDINE——A NEW ANTI-VIRAL AGAINST FOR TREATMENT OF HEPATITIS B

Liu Chuangfei

（The First Affiliated Hospital of Sun Yatsen University of Medical Sciences，Guangzhou 510080）

ABSTRACTThe mechanism of action,acharacteristics,parmacokinetics,clinical efficacy and side-effects of lamivudine, a new anti-viral agent for treatment of hepatitis B, is reviewed.

KEY WORDSLamivudine；Nucleoside；Hepatitis B；Virus

慢性乙型肝炎病毒（HBV）是一种病原明确的感染性疾病，对于已形成的慢性HBV感染者，抗病毒化疗是一种重要治疗措施。拉米呋啶(lamivudine，3TC)是一种新一代核苷类高效抗乙肝、丙肝病毒药物^［1］，与干扰素合用有协同作用。3TC是核苷类似物，全称2'，3'-双脱氧-3'-硫胞嘧啶核苷((1)-β-L-2'，3'-dideoxy-3'-thiacytidine)，是抗乙型肝炎病毒活性最强抗病毒药之一，其结构式^［2］为：

13TC作用机制及特点

3TC要发挥抗病毒作用必须先在细胞内磷酸化，形成3TC的5'三磷酸盐(3TC-TP)，主要为抑制病毒复制必需的逆转录酶活性^［3，4］。目前认为3TC有三种可能的机制抑制病毒复制：①3TC-TP与磷酸脱氧胞嘧啶核苷（dCTP）竞争HBV和HCV等多聚酶的三磷酸核苷结合部位；②3TC-TP导致HBV和HCV等反转录酶、多聚酶的不可逆性及剂量依赖性抑制；③3TC-TP掺入病毒 DNA并导致链终止。3TC仅抑制病毒 DNA的复制量及其复制中间体的产量，而对病毒 RNA、病毒抗原和已形成的共价闭环、超螺旋结构的病毒 DNA无作用。HBV及其抗原自肝细胞内的彻底清除，要靠机体自身的特异性免疫清除及病毒抗原的自然半衰期。

3TC的抗病毒作用具有下列特点^［5～7］：①在体外或体内实验中，对 HBV-DNA逆转酶有抑制作用;②需长期用药，因短期应用仅有暂时效果;③如与其他不同作用靶点的药物联合应用，有提高疗效、降低耐药性发生的可能;④与干扰素合用有协同作用;⑤能增强机体T细胞的特异性抗病毒能力;⑥经过长期的治疗后，病毒可能出现变异和耐受性。

23TC的基础研究进展

2.1体外细胞、动物实验用2.2.15细胞株作为HBV慢性感染的细胞模型证实，3TC能有效抑制HBV复制。IC₅₀为3.7 nmol/L; 而对肝细胞的细胞毒性作用IC₅₀为30μmol/L^［8］。感染HBV的黑猩猩使用后血清中HBV迅速消失，低于可测水平,但对土拔鼠HBV的共价闭合环状DNA(cccDNA)在较长疗程仍无消除作用^［9］。

2.2药代动力学在土拔鼠中的代谢呈剂量依赖性，300mg以上在人体内的t_1/2与土拔鼠相似，分别为2.4及2.0h。对非病毒性肝炎所致的肝功能异常者，应用此药安全，未改变其t_1/2,也未见有严重的不良反应。土拔鼠静脉给药20mg/kg,终末半衰期t_1/2为（2.84±0.85）h；系统清除率为（0.22±0.078）L/（kg·h），稳态分布容积为(0.75±0.13)L/kg。主要经肾排泄，肾清除率为(0.063±0.016)L/(kg·h)，口服生物利用度为18%～54%^［10］。又有报道比较不同剂型的3TC在100mg剂量给药时人体药代动力学，静脉给药中数系统清除率（CV）为22.6 L/h (15%)，中数表观容积99 L (28%)，终末t_1/2为8.41～9.11 h。口服剂型胶囊、片剂绝对生物利用度为80%～88%，中数残留时间（MRT）为4.42～5.77h^［11］。

33TC的临床研究进展

3.1适应证3TC可用于慢性乙型肝炎及活动性肝硬化患者的治疗及预防和治疗肝移植后HBV再感染。急性乙型肝炎尽管未见报道，但理论上讲是可行的。

HBeAg(+)及ALT正常的HBV“健康”携带者（免疫耐受期）使用3TC不能清除HBV，停药后HBV复制水平回复至治疗前水平。长期服用3TC能否预防肝炎发作和肝癌发生有待研究。血清HBeAg和HBV DNA均阴性、ALT持续正常的HBsAg携带者（静止期），由于HBV复制基本停止，使用3TC意义不大。

由于3TC主要通过抑制HBV DNA而发挥缓解肝脏炎症的作用，因此对起病急骤、血清HBV DNA阴性的暴发型肝炎治疗意义不大。但对病程较长且血清HBV DNA阳性的亚急性重型肝炎、慢性重型肝炎则有治疗意义。3TC能迅速抑制HBV复制，减少新表达的靶抗原量，使炎症反应逐渐缓解。还可同时使用糖皮质激素，能抑制过强的免疫反应，又不致造成HBV复制增加。

3.2HBV携带者尽管3TC也有成功治疗HBV携带者的报道^［12］，但总的来说，3TC治疗HBV的携带者疗效不佳。Lai等^［13］使用3TC随机单盲分组治疗HBeAg阳性的HBV携带者42例，用药4周。结果用药组血清HBV DNA减少98%，血清HBeAg无变化。停药后2～3周，HBV DNA水平即恢复到治疗前水平，ALT无变化。

处于免疫耐受期的HBV携带者，机体缺乏对HBV感染肝细胞的免疫杀伤作用，因此使用3TC治疗只能暂时抑制HBV复制，难以达到清除病毒的目的。由于患者无明显肝损伤，3TC治疗不能减轻病情，停药后亦无ALT反跳及病情加重，治疗意义不大。

3.3慢性乙型肝炎的治疗^{［14～18］}迄今为止3TC在全球范围内已进行了Ⅱ期和Ⅲ期的大量临床试验，其中最大系列、服药最长是在我国内地(429例)、香港、台湾和新加坡(358例)，服药达1～2年以上，香港等地的研究对治疗前后作了肝活检。总的来说，服用3TC 100mg/d,于2～4周时血清HBVDNA水平明显下降，12周时HBVDNA累计阴转率达90％以上， 52周时持续HBV DNA阴转率为 80％，ALT持续复常率为60％， HBeAg／抗HBe血清转换率为 5％～8％。在第 52周时肝活检复查，肝脏坏死炎症程度明显改善，肝纤维化的进展也比安慰组少。

4国内外研究3TC治疗慢性乙型肝炎的经验

Dienstag等^［14］选择上述短期治疗后HBeAg仍阳性的患者24例，口服3TC 100mg/d，持续18个月。连续2月HBsAg(阴性)者停用3TC。结果显示：①长疗程3TC治疗能很好耐受；②在治疗过程中有87%的患者血清HBV DNA持续阴性；③HBV的抑制伴有ALT水平的下降；④有2例迟发性3TC耐药；⑤与＜3个月疗程3TC治疗相比，HBeAg清除提高3倍（39%比＜12%)；⑥HBsAg清除可在3TC治疗后获得，有2例HBsAg阴转。

Lai等^［15］报道358例中国患者使用3TC治疗的结果。将患者随机分为3组，25mg/d组142例，100mg/d组143例，安慰剂组73例，疗程52周。结果肝组织学改善者25mg组59%，100mg组为67%，对照组为30%；坏死、炎症加重者3组分别为10%，7%和32%；ALT持续正常者分别为65%，72%和24%；治疗第52周血中HBV DNA水平降低分别为96%，98%和54%；100mg组有16%的患者血清HBeAg转化为抗-HBe，安慰剂组仅4%；肝纤维化加重者100mg组为3%，安慰剂组为15%；服3TC者有14%对该药无反应。因此，100mg/d 3TC可使慢性乙型肝炎患者肝组织学明显改善，并能提高HBeAg-抗HBe转化率。Honkoop等^［16］报道51例随机分为25，100，300mg/d的3TC组， 12周HBV DNA至采用PCR(聚合酶链反应)技术不能测出水平的12%；24周至26%；另有20%降至刚可检测的水平。

姚光弼等^［17］报道322例慢性乙型肝炎患者用3TC治疗（100mg/d），107例患者服用安慰剂作对照，共治疗12周。治疗结束后，两组患者均继续服用3TC 100mg/d至52周。结果治疗12周时3TC组HBV DNA转阴率显著高于安慰剂组（92%对14%）；第52周末3TC组和安慰剂/3TC对照组差异无显著性，HBV DNA水平降低接近100%。

慢性乙型肝炎患者是处于免疫清除期的HBV感染者。使用高效的病毒抑制剂后，使肝细胞内HBV复制近乎停止，释放入血中的HBV DNA和抗原减少；免疫清除机制作用的新的靶抗原（主要是HBcAg）合成减少或停止，肝脏炎症亦逐渐减轻或停止；肝细胞内HBV抗原在机体免疫机制作用下逐渐被清除。肝细胞内HBV最终清除与否，主要取决于宿主自身的免疫清除能力。由于慢性乙型肝炎患者用3TC治疗后可以缓解病情，并有可能清除HBV感染，因此是3TC的最佳治疗对象。3TC还可用于伴有HBV复制的肝硬化，甚至失代偿的患者。

HBV感染所致终末期肝硬化患者行肝移植后，90%以上患者再次发生HBV感染，使用抗病毒药物可能有预防和治疗再感染的作用。

Markowitz等报道^［19］用3TC预防11例肝移植患者再感染HBV，结果术后短期内无1例有再感染证据。Bein等报道4例，术前使血中HBV DNA清除，术后4例均血清HBV DNA PCR检测(-)，3例HBeAg，HBsAg(-)，3例肝活检HBV PCR(-)。追踪26个月，2例产生耐药。

Perrillo等^［20］用3TC治疗52例肝移植后再感染HBV的患者，所有患者于52周治疗后，60%患者血清中HBV DNA消失，病情缓解，14例HBeAg消失，3例HBsAg消失，ALT正常化达71%。另有作者报道治疗4例有2例HBsAg转阴。

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