摘要乐沙定（左旋反式二氨环己烷草酸铂或顺式- 草酸- 左旋反式- 环己烷铂）是一种新型第三代铂类化合物，已在体内外试验中显示出抗多种肿瘤细胞株，包括顺铂和卡铂耐药细胞株的活性。单一或联合治疗多种类型肿瘤显示出良好的应用前景，本文将对其作用机制、抗瘤谱、毒性及临床疗效进行综述。

A NEW ANTITUMOR DRUG——OXALIPLATIN

Li RuiLi Rong

（Department of Medical Oncology, The First Clinical Hospital, Xi'an Medical University, Xi'an 710061）

ABSTRACT The mechanism of action, antitumor spectrum, toxicity ，and clinical efficacy of oxaliplatin,a new platium compound of the third generation,were reviewed in this paper.

KEY WORDSOxaliplatin; Colon-rectal cancer; Chemotherapy

早在70年代初顺铂（cisplatin,CDDP）成功地成为抗肿瘤药物之前，人们已开始尝试制备CDDP的衍生物来减轻其毒性、扩大抗瘤谱。1986年含有1,2-二氨环己烷（DACH）基团的第三代铂类化合物乐沙定(左旋反式二氨环己烷草酸铂或顺式-草酸-左旋反式-环己烷铂，oxaliplatin,L-OHP)问世，它在体内外试验中显示出抗多种肿瘤细胞株，包括CDDP和卡铂（carboplatin,CBP）耐药细胞株的活性。 L-OHP进入临床试验后，单一或联合治疗多种类型肿瘤显示出良好的应用前景，尤其是与氟尿嘧啶(5-Fu)/四氢叶酸(FA)联合治疗包括对5-Fu耐药的晚期结直肠癌患者取得了令人瞩目的成绩。本文将对L-OHP作用机制、抗瘤谱、毒性及临床疗效进行综述。

1临床前研究

1.1作用机制同CDDP相似， L-OHP的主要作用机制是通过DNA-复合体的形成来介导的^［1］。当铂化合物进入细胞时，所形成的链内复合体能阻止DNA复制和转录，引起细胞毒损伤。另外，链内交叉联结复合体和DNA-蛋白质交叉联结复合体也能引起细胞损伤。由于L-OHP-复合体与CDDP-复合体在靶分子和作用机制方面有一些重要区别，从而导致不同的抗瘤谱^［2］。①DACH-铂复合体较CDDP-复合体体积庞大且疏水性更强，因此能更有效地抑制DNA合成，具有更强的细胞毒作用。②DACH-铂-DNA复合体的N-铂-N链角约束力较顺式-二氨基-铂-DNA复合体强，所以DACH-铂复合体单体向双体的转化速度较慢。③复合体区域特殊的空间构象扭曲和错配修复，使蛋白无法与L-OHP-复合体结合。因此， L-OHP诱发DNA一级和次级损伤，引起人类肿瘤细胞凋亡^［3］。

1.2体外研究L-OHP对鼠和人白血病、结肠、卵巢、乳腺、黑色素瘤、膀胱、神经胶质瘤和红白血病细胞株具有抗增殖作用(至少与CDDP作用相当或优于CDDP)，且对从人HT29结肠癌细胞株中筛选出的对5-Fu耐药细胞株仍具有细胞毒作用。同样， L-OHP对阿霉素获得性耐药的MCF7乳腺癌细胞株的抗增殖作用不受影响。L-OHP对CDDP耐药的人卵巢癌、宫颈鳞状细胞癌、非小细胞肺癌、生殖细胞肿瘤和鼠白血病细胞株极少或无交叉耐药。当然，DACH-铂化合物并非对所有CDDP耐药细胞株均有效。

1.3体内模型在小鼠肿瘤模型中， L-OHP对 L1210白血病、LGC淋巴瘤、MA-16C乳腺癌和 M5076肉瘤较CDDP更有效， 对B16恶性黑色素瘤、C38结肠癌、P388白血病、L40AKR白血病和Lewis肺癌至少与CDDP同样有效。而且， L-OHP对数种原发或继发CDDP耐药的小鼠肿瘤仍有效。 L-OHP与5-Fu、胸腺嘧啶合成抑制剂（AG337）、拓扑异构酶I 抑制剂(CPT-11,SN-38)、微管抑制剂(紫杉醇)和DNA修饰/烷化剂（CDDP，环磷酰胺）等都具有附加或协同细胞毒作用。 L-OHP和5-Fu的协同作用在5-Fu耐药细胞株和A2780-DDP细胞株（CDDP耐药）中仍能维持。另外，仅对紫杉醇敏感的异体移植肺癌MV-522, 对紫杉醇加L-OHP加tirapazamine 联合用药高度敏感，不少动物肿瘤明显缩小。

1.4毒性L-OHP的毒性与CDDP不同，没有肾、耳和血液剂量限制性毒性，仅有轻度恶心、呕吐。血液毒性通常以1或2度白细胞减少和血小板减少为主。最常见的急性不良反应是暂时性外周神经病变，其特点为手足和口周感觉异常和感觉迟钝，遇冷引起和／或加重。某些患者在食用冷食或冷饮时出现咽喉感觉异常。上述症状完全可逆，通常在剂量达到90mg/m²时出现，持续时间和强度随周期数增加而增加，停止治疗后6个月内绝大多数患者的这一症状可以消失。神经毒性为L-OHP的剂量限制性毒性。

2临床研究

2.1结直肠癌 在临床前和临床研究中，L-OHP单药或与5-Fu联合应用对结直肠癌都显示出抗瘤活性。对曾接受过5-Fu治疗或对5-Fu耐药的结直肠癌患者，L-OHP均能达到很高的有效率，包括完全缓解，同时可达到长期无进展生存和总生存。

2.1.1单一用药截止目前，对初治和5-Fu耐药的晚期结直肠癌患者进行了5组（共202例）L-OHP单药II期临床试验。2组63例初治患者，3组139例曾接受治疗且多数对5-Fu 耐药的有转移病灶的患者。

Becouarn和Diaz-Rubio等^［4,5］主持的2组II期临床试验评估了 L-OHP单药治疗初治转移性结直肠癌患者的疗效。L-OHP130mg/（m²*d），静点2h，每3周重复。总周期数330个，L-OHP剂量范围为130～1 170mg/m²。27例患者出现3度周围神经毒性。在62例可评估疗效的患者中,12例客观有效，总有效率19%。中数缓解期6～7月，中数无进展生存期4月，中数总生存期13～14月。

对109例曾接受过5-Fu治疗且主要是对5-Fu耐药的患者进行了2组II期试验，L-OHP 130mg/m²，2h静点。总有效率10%，有效者的中数无进展期4.5～6月，中数总生存期14.5月。在Levi等^［6］主持的试验中，用L-OHP5d时辰调整给药，总有效率仍为10%，3例曾接受5-Fu/FA 5d方案治疗肝转移患者获得缓解，24%～42%患者稳定。中数无进展生存期5月，中数总生存期约10月。

5组II期临床试验表明，L-OHP单药对初治和5-Fu耐药的晚期结直肠癌患者都具有很好的临床抗肿瘤作用,且毒性轻微，患者可以很好耐受。目前推荐的L-OHP单药治疗剂量为130mg/m²,静点2～6h，每3周重复。

2.1.2与5-Fu联合用药每3周治疗：最近Giacchetti等^［7］报道的一项多中心III期临床试验最终肯定了L-OHP在联合方案中所起的重要作用。该试验比较了5-Fu/FA 3周方案和同样方案与L-OHP联合应用的疗效。两组中5-Fu和FA均分别以每周期3 500mg/m²和1 500mg/m²5d时辰调整方式给药，每周期L-OHP 125mg/m²，d1静点6h。在每组100例接受治疗的患者中，5-Fu/FA组和5-Fu/FA-L-OHP组的总有效率分别为12% 和34%， L-OHP显著延长了中数无进展生存期(8.7 比 6.1月，P=0.04),中数总生存期分别为17.6月和19.4月。当分析交差替换方案和化疗后转移灶切除时，该试验的最新进展提示两组在生存期方面基本一致，推荐应用 L-OHP与 5-Fu/FA替换方案。

每2周治疗： Levi等^［8］主持的多中心II期试验中 L-OHP和5-Fu/FA联合应用，每2周重复。5-Fu剂量范围2 800～4 800mg/m²，L-OHP为100mg/m²，给药4d，客观有效率67%（60/69），中数总生存期19月。另一欧洲多中心III期试验研究了L-OHP与5-Fu/FA 2周方案联合的疗效。入选的 420例患者随机分为两组，均接受FA 200mg/m²，然后5-Fu 400mg/m²静冲，接着5-Fu 600mg/m²持续静点2d，每2周重复。其中一组d1时还接受L-OHP 85mg/m²治疗。 L-OHP组和非L-OHP组的有效率分别为51.2%和22.6%(P＜0.05)。另外， L-OHP组的无进展生存期也较长(7月比6.1月) 。这一临床试验进一步证实L-OHP与5-Fu对结直肠癌有相加或协同作用。

总之， L-OHP与5-Fu/FA联合方案对初治晚期结直肠癌高度有效，有效率为34%～67%。特别是中数总生存期长达15～20月，明显优于5-Fu单药或5-Fu与诸如FA，α-干扰素，PALA或甲氨蝶呤等生化调节剂的联合。

在已进行的多组L-OHP与5-Fu和FA联合治疗已治结直肠癌患者的II期临床试验中，L-OHP剂量范围为125～130mg/m²，2h滴注或5d时辰调整给药， 同时联合应用大剂量5-Fu (3 500～4 000mg/m²)，每3～4周重复。L-OHP仅轻度增加了大剂量5-Fu的毒性。总有效率达25%～58%，完全缓解率为3.5%～5%，总无进展生存期5.8～11月，总生存期12～17月。就不同转移灶而言，有效率相似。进一步试验证实了 L-OHP能克服临床上5-Fu的耐药性，对应用5-Fu/FA方案病情进展的患者加用L-OHP,采用自身对照，有效率为27%～46%。

当然，L-OHP和5-Fu联合方案对大多数晚期结直肠癌患者仍起姑息作用。但是，L-OHP/5-Fu方案诱导的高有效率使更多的患者进行肝或肺转移灶切除。在Bertheault-Cvitkovic等主持的研究中，26%的患者进行了肝转移灶切除，中数总生存期达到17.8月。Giacchetti等^［9］报道了类似结果，该试验入选了351例伴无法切除肝转移灶的患者，应用L-OHP/5-Fu/FA联合方案治疗，22%患者化疗后进行了转移灶切除，中数总生存期为37月。这些结果显示，L-OHP/5-Fu/FA联合方案可以延长晚期结直肠癌患者的总生存期，增加转移灶再次切除的可能性。

2.2其他肿瘤有关L-OHP对其他类型肿瘤的临床疗效资料还很少。L-OHP对复发性头颈