摘要OKT₃在肾移植中能逆转排斥反应，逆转率为78%～94%，可明显提高移植肾的存活率；其对肝、肾功能损害极小，但对其不良反应亦要高度重视。

THE USE OF OKT₃ IN RENAL TRANSPLANTATION

Dong Ming, Sun Xiaojun

(YanTai Laiyang Center Hospital of Sandong,265200)

ABSTRACTOKT₃ can reverse rejection post-transplantation effectively. The rate of reversion is 78%～79%. It can raise the survival rate of transplant kidneys. There are the minimum functional lesions of liver and kidney, but its side effects should be focused on.

KEY WORDSRenal transplantation; OKT₃/ Monoclonal antibodies; Side effects

过去30年用于器官移植的免疫药物发展很快，然而至今为止，大多数用药方案均是以环孢霉素A(CsA)为基础，尚未找到最安全有效的方案，但CsA的不良反应如肾肝毒性、神经损伤、高血压、高血脂、多毛症、牙龈增生等，使其必须与其他药物联合用药，以减少毒性而发挥最大的免疫抑制作用。常用治疗方案有：① 三联疗法(低剂量CsA+AZA+P)移植肾1和5年生存率达86%和87%,但急性排斥发生率仍达50%～60%；② 序贯疗法 (ATG or OKT₃→CsA+AZA+P)10 d后或肾功能正常再用CsA替代ATG或OKT₃；③ 四联疗法(ATG or OKT₃+CsA+AZA+P)主要用于心脏和肝脏移植。其中AZA为硫唑嘌呤，P为泼尼松，ATG为抗淋巴细胞多克隆抗体，OKT₃为抗淋巴细胞单克隆抗体。

药物的使用原则是联合用药，这样可减少单种药物的副作用，而取得最佳效果。近几年序贯疗法在美国已普及而欧洲多用于高危肾移植排斥或急性肾小管坏死，此法无疑使急性排斥发生率大为降低，但是否能增加移植肾存活率还有争论^［1，2］。ATG和OKT₃的作用机制不尽相同，但效果无差异，选择何种药物主要看较易得到何种药物。虽然OKT₃的副作用较大，但它直接作用于淋巴细胞亚群，从而起到了有效的免疫调节作用，可以获得比常规抗排斥药物更好的效果^［3］。

1OKT₃的作用机制及免疫监测

免疫反应的第一步是处理抗原及抗原递呈细胞(APCS)的出现^［4］。T细胞被经APCS处理的抗原激活，经细胞与细胞表面的相互作用及可溶性蛋白的相互作用，激发了系列免疫效应。被激活的T细胞分泌细胞因子，触发吞噬细胞、自然杀伤细胞、毒性T细胞、B细胞等部分。T细胞激活的先决条件是识别附着于MHC蛋白上的特异性抗原，这依赖于T细胞表面的独特受体。而受体又有所差别，故不同的蛋白可使不同的T亚型细胞增殖，产生不同的细胞因子如IL2，IL4，IL5，IFN－γ等。

Kohler和Milsein于1975年首创了杂交瘤技术，使由单个细胞增殖而形成的细胞克隆是完全均一的，单一特异性的抗体，即单克隆抗体(McAb)。Kung于1979年利用杂交瘤技术制成鼠单克隆抗体，其中OKT₃于1981年由Cosimi首先报道。OKT₃是OKT系统单克隆抗体之一，是鼠抗人CD3分子单克隆抗体。在体内抑制CD3细胞受体复合物，切断信号传递，干扰T细胞增殖，阻断细胞毒性作用。干细胞进入胸腺时并未表达CD2，CD3，CD4，CD8抗原分子。当其在胸腺皮质开始分化的早期阶段，表达CD2分子，进一步分化表达CD3，继而在同一T细胞上表达出CD4和CD8。CD4分为Ti(诱导性)和Th(辅助性)，CD8分为Ts(抑制性)和Tc(细胞毒性)，其中Th和Ts细胞是器官移植免疫的中心枢纽。而OKT₃对T辅助细胞有显著杀伤作用，参与这一环节，使其在肾移植中能有效的逆转排斥反应，逆转率为78%～94%^［5］。

肾移植术后，免疫排斥反应是必然现象，其早期症状不典型，很难与感染相区别。用单克隆抗体检查法结合流式细胞分析仪(FCM)测定淋巴细胞亚型，可作为使用OKT₃的量化指标。虽然用药期间测定的CD4/CD8，尚未得到统一结果，但一般认为应保持在0.5～1.5。也有人发现比值在1.2或1.3就表现为加速性或急性排斥反应^［6］，若比值少于1.0，则不会发生排斥。但低于0.5甚至倒置，极易发生感染，特别是巨细胞病毒(CMV)感染^［7］。

2OKT₃的使用方法

肾移植术后第1个月内，急性排斥反应占71%，丧失移植肾的危险明显高于以后发生的急性排斥反应。目前的趋势是早期预防使用。Ackermann^［8］等在多个中心前瞻性随机分组的研究中发现，肾移植术后使用OKT₃做预防性治疗组急性排斥反应发生率较对照组为低，并且排斥反应的表现也不典型，提示预防使用OKT₃的价值。Delmonico^［9］等认为1/3的肾移植经CsA治疗不发生临床可检出的急性排斥反应，60%的肾移植和57%的胰肾联合移植的急性排斥反应可经激素冲击治疗而逆转，仅20%～25%需要OKT₃，因此没有必要预防性使用，而将OKT₃做为抗激素排斥反应的二线药使用。

预防性使用OKT₃的时间一般是10～14 d。静脉推注5 mg/d。为减少发热等副反应，在使用OKT₃前静脉滴注甲基强地松龙(MP)1 mg/Kg，同时给予口服药物如苯海拉明、乙酰水杨酸类等。在使用OKT₃时不合用其他免疫抑制药，这是因为一是增加感染等并发症，二是血肌酐升高，称之为首次使用反应^［10］。停用OKT₃前1～2 d再加用CsA，AZA。但也有人认为静脉推注5 mg/d的用量不足，预防用量加到10 mg/d^［11］。Thistlethwaite等^［12］的研究认为，最好直接使用OKT₃，而不是先使用其他免疫抑制药，这样可避免延误排斥反应的发生，成功率达94%～100%。Norman等^［13］的对照研究发现，在1个月内，使用OKT₃组的排斥反应发生率为6%，而非使用OKT₃组的排斥反应发生率为50%。早期使用就可早期阻滞免疫系统，使排斥反应后移。因为排斥反应发生的越早，其反应就越剧烈，在移植肾内大量细胞浸润，血管受损，肾梗死，所以恢复的可能性极少。但OKT₃作为鼠源性抗体引起人抗体反应，限制其再次使用，故也有许多人只在抗激素的排斥反应中使用。抗激素的排斥反应是指临床或活检证实的急性排斥反应，予MP 5～10 mg/(kg*d)或1?000 mg/d连用3 d，血Cr不降或稍有下降7 d内又升高^［14］,此时用OKT₃逆转的效果也是十分明显。远期随访再发生排斥反应的机会也减少到19%，而用激素治疗再发生排斥反应的可能性高达66%。1年移植肾的存活率提高了20%^［5］。Petrie等^［15］曾用大量的病例比较发现，OKT₃逆转急性排斥反应后6,12,24个月移植肾的存活率分别是81%，77%，76%，激素逆转急性排斥反应后则为59%, 57%, 57%。总之，OKT₃的应用有3种方法：① 肾移植后预防性使用；② 已经证实的急性排斥反应，即刻使用，占肾移植的50%；③ 抗激素的排斥反应中使用，占肾移植的20%。OKT₃与其他免疫药物的合用：一般在使用OKT₃时，要停用CsA，两种药合用反而降低了移植肾的存活率，并且不易与CsA过量造成的肾功能损害相区别，在OKT₃停用前2 d加用常规量的CsA，使用OKT₃时AZA和P可减为半量。

3OKT₃的不良反应及防治

OKT₃作为异种蛋白进入人体能引起很多副反应，特别是首次使用可表现多达10余种的症状。常见的有高热、寒战、头痛、肌痛、高血压或低血压、恶心、呕吐、腹泄、皮疹、搔痒、呼吸困难、肺水肿、心率失常、心绞痛、脑膜炎、癫痫样发作和精神症状。以上的反应是OKT₃进入人体后，使大量的T细胞破坏，释放出多种细胞因子如IL-2, IFN, TNF等做为内源性的致热源刺激机体发热，毛细血管扩张和血浆外渗。这也被称之为细胞因子释放综合征^［16］。为了减少高热、寒战、头痛的症状，要求在用OKT₃前30～60 min，给糖皮质激素。也有人在用OKT₃的同时使用消炎痛类药，可显著缓解症状。胃肠道症状出现在用药后2～5 d，症状有自限性，不需特殊治疗，2～4 d可消失。急性肺水肿是严重的致死性并发症，在用OKT₃前要有足够的重视。患者应拍胸片，称体重确保体内的液体不超过干重的3%。如超过此标准要马上利尿或血透^［5］。神经系统症状较少出现，脑膜炎是无菌性的，因为经脑脊液的检查未发现细菌、病毒和霉菌，只是其中的白细胞升高。推测与OKT₃破坏细胞造成蛋白释放，损伤脑脊膜的通透性有关。癫痫样发作与OKT₃造成的低血钙，低血糖反应和电解质紊乱有关^［17］。

OKT₃作为强力免疫抑制剂，使肾移植术后发生感染的机会增加。总感染率达40%，而CMV的感染可达16%～21%^［18］。近几年CMV病在术后死亡中占首位，故药物预防和治疗也引起人们的重视。OKT₃可诱发恶性肿瘤，Renitz^［19］等的观察发现：与未用OKT₃者相比，其发生率并未增加，但发生的时间却提前了2个月～2年。虽然有上述诸多的副作用，但逆转急性排斥反应效果好，可提高移植肾的存活率，临床可以试用。

参考文献

1，Nor