摘要色伐他汀(cerivastatin)是一种全合成的具有高度肝选择性的新HMG-CoA还原酶抑制剂，临床前及临床研究显示，该药能通过抑制内源性胆固醇的合成，明显降低血清胆固醇水平，并有抗动脉粥样硬化等作用；对原发性高胆固醇血症及混合性高脂血症等各种类型的血脂异常均有效；其耐受性良好，不良反应轻微，值得进一步推广使用。

THE PHARMACOLOGY AND CLINICAL APPLICATIONS OF CERIVASTATIN——A NEW LIPID-LOWERING DRUG

Xing Wangxing,Yuan Pengqun,Mi Heming

(College of Pharmacy,The Second Military University of Medical Sciences,Shanghai 200433)

ABSTRACTThe pharmacology,pharmacokinetics,clinical applications,adverse drug reactions,drug interactions of cerivastatin,a new synthetic HMG-CoA reductase inhibitor with high liver selectivity,were reviewed.

KEY WORDSCerivastatin;Hypercholesterolemia；HMG-CoA reductase inhibitor

以低密度脂蛋白(LDL)升高为特征的高胆固醇血症是人类早发冠心病的主要危险因子之一，常用的降脂药物如烟酸类、树脂类、氯贝丁酯类和鱼油类制剂等的疗效都不十分令人满意；作为全新开发思路而研制的羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，是一类为高脂血症患者带来新希望的血脂调节药物(通称为他汀类，statins)；目前在美、日等国临床广泛应用的有洛伐他汀(lovastatin,LOV)、辛伐他汀(simvastatin,SIM)、普伐他汀(pravastatin,PRA)、氟伐他汀(fluvastatin,FLU)和阿托他汀(atorvastatin,ATO)等5种^［1］。这类药物以高效、低毒等优点成为防治冠心病进程中降胆固醇的首选药物。色伐他汀(cerivastatin，BAY W 6228，Lipobay)为一种全合成的新HMG-CoA还原酶抑制剂，由Bayer公司开发并在美国及欧洲获准上市，用于饮食控制无效的Ⅱa或Ⅱb型高胆固醇血症，是目前最为有效的调血脂药物之一^［2］，其结构式为：

本文对其药理作用、药代动力学、临床应用等作一综述。

1药理作用

1.1抑制HMG-CoA还原酶HMG-CoA还原酶转化为甲羟戊酸盐(MVA)是体内胆固醇生物合成的早期限速步骤。色伐他汀的结构与HMG-CoA相似，对HMG-CoA还原酶具有高度亲和力，能通过竞争性抑制作用显著降低HMG-CoA还原酶的活性，从而使体内胆固醇的合成量明显减少。一系列实验已证实了色伐他汀对HMG-CoA还原酶的抑制作用：如抑制人肝细胞株HepG₂细胞的IC₅₀为1.0 nmol/L，不及阿托他汀的1/7，更远远小于洛伐他汀等^［1,2］；色伐他汀(0.3 mg／kg)在Wistar鼠及Beagle犬肝组织内的活性较肝外组织高50倍，表明其具有高度的肝选择性^［2］；抑制鼠HMG-CoA还原酶活性的酸碱离常数(Ki)值为1.3 nmol/L，还不及洛伐他汀(150 nmol/L)的1%; ED₅₀值(2 μg/kg)远小于洛伐他汀（200～300 μg/kg），能以更低的浓度抑制相同量的HMG-CoA还原酶^［3］；而且色伐他汀的人体主要代谢产物M₁，M₂₃和M₂₄在小鼠体内的ED₅₀值与其母体药物相似(1～6 μg/kg)^［4］。

1.2抑制LDL-胆固醇(LDL-C)合成肝细胞表面LDL受体对清除LDL-C极为重要，实验观察到60%～80%的LDL-C的清除与LDL受体有关^［1］。色伐他汀可调节增加LDL受体的表达，使LDL受体数量显著增加并使其活性增强，从而增加血浆LDL-C的清除，保持细胞内胆固醇内环境的稳定^［2］。与安慰剂相比，标准喂食的Beagle犬经色伐他汀0.1 mg/(kg*d)治疗13周后，能显著降低血中总胆固醇(TC)(41％)，LDL-C（52％），VLDL-C（23％）和甘油三酯(TG)（24％）的水平，升高HDL/LDL比值81%^［3］。消胆胺治疗的犬在合用色伐他汀（0.03～0.1 mg/kg）20 d后，能剂量依赖性地从基础值进一步降TC至59％，降TG至77％^［3］。

与安慰剂比较，46名健康志愿者在服用色伐他汀(0.1～0.4 mg/d)1周后，能显著降低血中TC和LDL-C的水平达26%及36%^［2］。

1.3抑制TG生成一般的HMG-CoA还原酶抑制剂对TG没有直接调节作用，色伐他汀则可通过与阿托他汀相似的机制显著降低TG浓度，0.2 mg/d的色伐他汀能降低Ⅱa型高胆固醇血症患者的TG达12％^［2］。

1.4升高高密度脂蛋白(HDL)浓度HDL可促进VLDL和LDL的生物转化和清除,促进胆固醇的转运和清除,可对抗高胆固醇血症和极低密度脂蛋白血症所致的动脉粥样硬化作用。实验表明，当HDL升高2.6 μmol/L时,冠心病死亡率下降5.5%^［1］。治疗剂量的色伐他汀即具有明显的升HDL作用，对高脂血症患者升高达5%^［2］。

1.5延缓动脉粥样硬化病变的进展高脂血症是产生动脉粥样硬化病变的重要因素之一，在血管上皮受损的情况下,脂质可渗入到内皮下间质，促进泡体细胞的形成和细胞坏死,细胞粘附分子表达增加并促进平滑肌细胞的迁移和增殖^［1,5］。用0.1 mg/(kg·d)色伐他汀9周能明显减少胆固醇喂食家兔主动脉中的胆固醇积聚(降低27%)，缩小髂股动脉粥样硬化病变的损害面积，降低血管内皮可溶性细胞粘附分子，延缓动脉粥样硬化病变的进展^［6］。色伐他汀可有效抑制人平滑肌细胞、成纤维细胞、内皮细胞和成肌细胞的胆固醇合成，具有较其他5种他汀类药物更强的抗增殖作用和抗迁移作用^［5］；大剂量色伐他汀(1 mg/(kg·d)，2周)能通过抑制平滑肌细胞的增殖及巨噬细胞的浸润，抑制小鼠由于插入导管而引起的内膜壁增厚，治疗组的血管内膜层与中膜层增厚比率降低至对照组的45％^［2］。

2药代动力学

色伐他汀与阿托他汀、普伐他汀和氟伐他汀等相同，均以羟基酸的活性形式给药。初步的资料表明，色伐他汀在0.02～0.4 mg时呈线性药代动力学特性^［2］。健康志愿者单剂量给予0.2 mg色伐他汀的C_max约为2 μg/L，T_max为2.5～3.0 h，AUC约为10 μg·h /L^［7］，t_1/2β为2.1～3.1h，CLs约为13L/h，绝对生物利用度60%，血浆蛋白结合率99%，但稳态时的分布容积较小(约0.3 L/kg)，提示只有极少量的色伐他汀分布到周围组织^［7］。同位素示踪分析发现有相当部分色伐他汀经细胞色素P450 3A4代谢生成羟化和去甲基衍生物；其中苯甲酸甲酯去甲基生成活性代谢物M₁，6位异丙基的一个甲基羟化生成活性衍生物M₂₃，这两个活性代谢物相结合又生成微量的活性代谢物M₂₄^［8］。色伐他汀亲脂性较低而具较高的肝选择性，大约30%剂量的代谢产物经肾排泄，其余部分由粪便排出体外；肾功能不全对色伐他汀不产生具有临床意义的影响，色伐他汀也不受种族、年龄、性别及食物等的影响^［2,9］。

3药物相互作用

由于色伐他汀的治疗剂量很小，故与其他药物产生药效学相互作用的可能性较小。红霉素可使色伐他汀的C_max，AUC和t_1/2分别增加13%，21%和10％，但不需调整用药剂量^［2］；消胆胺可降低色伐他汀的生物利用度(从60％下降为21％)，但若间隔1h用药就不会产生具临床意义的药物相互作用^［10］；与其他他汀类药物不同，色伐他汀不受西咪替丁及氢氧化镁、氢氧化铝等制酸剂的影响，也不明显影响地高辛、华法林等的体内代谢过程及清除^［2］。

4临床应用

他汀类降血脂药物的初级和次级预防试验已证实降低LDL-C是降低冠心病发病率和死亡率的有效治疗手段^［11］。色伐他汀能显著降低LDL-C，减少血管动脉粥样硬化浸润，从而降低冠心病的发病率和死亡率^［2］。目前,主要作了色伐他汀对原发性高胆固醇血症的大规模评估，已证实色伐他汀对饮食控制无效的Ⅱ_a或Ⅱ_b型高胆固醇血症十分有效。

4.1与安慰剂比较用安慰剂对照，色伐他汀(0.2 mg/d，4周)能显著降低Ⅱ_a型高胆固醇血症患者（n=319）的LDL-C (30%), TC(22%)及TG(12%)，升高HDL-C(5%)，用药1周开始起效，94%的患者在用药3周后达最大疗效，qd(晚上或临睡前)较bid更有效^［12］。

4.2与其他他汀类药物比较色伐他汀是目前降血脂作用最强的他汀类药物（微克级对毫克级），60%～80％的高胆固醇血症患者只要服用0.1～0.3 mg/d即能降LDL-C 达28%～36%^［2］。一项多中心、双盲、安慰剂对照试验中，894例Ⅱa型高胆固醇血症患者服用色伐他汀(0.2 mg/d)治疗3月，结果治疗组与安慰剂组的降LDL-C作用分别为30.6％和2%，能达到理想的LDL-C水平（降低LDL-C水平15％以上）而不需调整剂量的患者分别为94％和9％；而辛伐他汀则要用相当于色伐他汀100倍的剂量才能达到相同的效果^［13］。939例Ⅱa型高胆固醇血症患者经色伐他汀(0.3 mg/d)治疗6月的疗效与洛伐他汀(40 mg/d)相近，降LDL-C分别为29%和33%<