摘要概述和评价了传统抗组胺药，包括第一代、第二代H₁受体拮抗剂及其临床应用中陆续发现的严重心脏毒性。介绍了新型抗组胺药非索非那定的药理作用及临床应用。

THE PROGRESS OF ANTIHISTAMINE AGENTS

Sun Zhongshi

(Navy General Hospital,Beijing 100037)

ABSTRACTIt was reviewed and evaluated here the clinical application of traditional antihistamine agents,including the first generation H₁ receptor antagonists and the second generation H₁ receptor antagonists.Severe cardiotoxicity was gradually found and recorded recently for them and profound concern were showed by physicians and pharmacists.The new type of antihistamine,fexofenadine,an active metabolite of tefanadine,was introduced with its pharmacology and clinical application.

KEY WORDSAntihistamine agents;Cardiotoxicity;Fexofenadine

变态反应又称过敏反应，近代医学将此反应称为抗原-抗体反应，揭示了此类反应的本质。变态反应分为4型，临床最常见的是I型，又谓速发型过敏反应。组胺是I型过敏反应的重要介质之一。过去60年，抗组胺（主要是组胺H₁受体拮抗剂）已广泛用于临床，尤其是在非处方药方面，常与其他药物，如解热镇痛剂、去鼻塞剂等制成复方制剂用于感冒发热，深受医患者的欢迎。

1抗组胺药现状

从1937年第一个抗组胺药开发至今，已有50余种H₁受体拮抗剂供临床应用。80年代以前的为第一代：如苯海拉明、氯苯那敏（扑尔敏）、曲吡那敏（去敏灵）、异丙嗪（非那根）、美喹他嗪（玻丽玛朗）等。80年代以后的为第二代：包括特非那定（敏迪、敏必治、得敏功）、阿司咪唑（息斯敏）、氮斯汀（azelastine）、西替利嗪（仙特敏、赛特赞、斯特林、疾立静）、依巴斯汀、左卡巴斯汀、依美斯汀（emedastine）、酮替芬、咪唑斯汀（ mizolastine）、奥沙米特(oxatomide)以及非索非那定^［1～3］。

第一代抗组胺药中枢神经活性强，受体特异性差，故引致明显的镇静和抗胆碱作用，表现为安静、思睡，精神活动或工作能力难以集中。因此，第一代又称为镇静性抗组胺药。第二代抗组胺药具有H₁受体选择性高，无镇静作用，抗胆碱作用与抗组胺作用相分离的特点。表现为中枢神经系统不良反应较少^［1］，故第二代又称为非镇静抗组胺药（NSA）。因此类药物性能较好而在临床得到广泛应用。

但第二代抗组胺药中，仍有一些药物如西替利嗪、氮NFDA1斯汀、阿伐斯汀具有中枢不良反应，如嗜睡和(或)中枢神经系统损伤、头痛。而阿司咪唑、氮NFDA1斯汀、酮替芬则可刺激食欲引致体重增加，发生率分别为3.6%，2%～3%，1%～2%^［1］。此外，此类药对孕妇、哺乳期妇女应慎用，FDA将阿伐司汀、西替利嗪、氯雷他定划为孕妇用药的B类（较安全）；将阿司咪唑、氮NFDA1斯汀、左卡巴斯汀、特非那定及非索非那定划为C类（较不安全）^［1］。

自1986年以来，有关NSA类药物诱发的心脏事件和死亡危险性报告相继增多，引起了极大关注，如WHO药物不良反应协作中心于1986～1996年共收到17个国家、976例抗组胺药的不良反应报告^［5，6］，其中99%为NSA。诱发心脏毒性较多的是特非那定，其次是阿司咪唑，氯雷他定和西替利嗪。其他第二代抗组胺药，迄今尚未见报告。虽然特非那定心脏毒的发生率不超过0.25/百万(按每百万人口日限定剂量DDD计算)^［6］,但后果严重,主要是各种心律失常,如室性心动过速、心室颤动、心脏骤停、QTc延长及尖端扭转型（TdP）室性心动过速，少数甚至死亡。迄今，特非那定致心性死亡和猝死98例，阿斯咪唑25例，氯雷他定13例，西替利嗪2例^［5，8］。动物实验表明，阿司咪唑、依巴斯汀、特非那定的心脏毒性最大，此剂量约为抗组胺剂量的1～4倍，但其代谢产物都无心脏毒性^［1］。

上述4种药物导致心脏毒性的机制尚不完全清楚，有以下3种可能^［8］：① 大剂量可作用于心脏H₁受体，刺激心脏肥大细胞直接释放组胺，而组胺可以抑制房室传导，促使心室细胞后除极从而诱发室性心律失常；② 通过阻断外周的（如肺组织）H₁受体而阻滞负反馈调控环路，使组胺过量释放而产生组胺样作用；③ 阻滞心室细胞膜的钾离子通道，导致心室细胞动作电位复极延迟，心电图示QTc延长，且增加心室细胞在易损期对期前除极的敏感性，尤其是浦肯野纤维区，从而诱发TdP。

增加这些药物心脏毒的危险因素包括：① 超过推荐剂量；② 低钾血症；③ 并用其他潜在致心律失常药物，如Ia类的奎尼丁，Ⅲ类的胺碘酮、索他洛尔，以及抗精神病、抗抑郁药、H₂阻断剂和利尿剂等；④ 患者已有QTc延长；⑤ 患者已有肝脏病，或合并药酶——细胞色素P₄₅₀酶系中最重要一种同功酶CYP3A4抑制剂，使上述4种药及其代谢产物血浓度增高。如大环内酯类抗生素（除外阿奇霉素），咪唑类抗真菌药如酮康唑、氟康唑、伊曲康唑（斯皮仁诺）等。1990年报告的第1例特非那定致TdP病例，就是一患阴道真菌感染的年青妇女，在服用酮康唑的同时，又并用了正常剂量的特非那定^［6］。我国范存忠^［9］也报告1例39岁女性，因右面颊和右掴窝部毛霉菌感染而予伊曲康唑0.2 g/次,bid,共13 d，1周后加用特非那定60 mg/次，bid,两性霉素B 20 mg，静滴，qd,5d后患者突然晕厥，阿-斯综合征发作，心电图示多源性室性早搏，短阵TdP，QTc由原来的0.32 s延长至0.54 s,延长了69%。经对症治疗4d后，心电图恢复正常。停用两性霉素B，继续使用特非那定和伊曲康唑，TdP再次发生。作者认为诱发TdP的主要机制是特非那定阻断了内向整流钾通道（IKi）和快激活延迟整流钾通道（IKr），使静息电位不稳定和复极离散，形成折返并产生早期后除极，从而使QTc延长和产生TdP。酮康唑为药酶抑制剂，更加剧了特非那定的心脏毒性作用。

由于NSA类的心脏毒性，美国FDA于1992年指令生产厂家，在上述药物的说明书中必须注明心血管方面的不良反应。不少国家已经停止使用、生产特非那定，或将其由非处方药重新改为处方药，患者应在医师指导下方可使用。

2新型抗组胺药的开发

研究发现NSA的特非那定不仅本身有药理作用，其代谢产物仍具有药理活性，如直接用其治疗过敏反应，可免受药酶代谢而消除对人体的心脏毒性。基于此点，德国赫美罗（Hoechest Marion Roussel）药厂从1995年开始全面研究特非那定的活性代谢产物-非索非那定（fexofenadine;Allegra,MDL16455）并获得了丰硕成果，作为新型抗组胺药于1997年经FDA批准问世。其分子结构式为：

2.1非索非那定药效学^［10］大鼠放射标记试验表明，本品不通过血脑屏障。可抑制敏感豚鼠因抗原诱发的支气管痉挛，显著减少人体结合膜上皮细胞间粘附分子（ICAM-1）的基础表达，增强内皮/上皮粘附分子的表达，从而导致白细胞向炎症组织的趋化，同时减少成纤维细胞系释放白介素-6。即使本品浓度低至10^-9～10^-3mol/L,也可显著减弱从季节性变应性鼻炎患者鼻上皮细胞释放白介素-8、GM-CSF及可溶性ICAM-1。口服5 mg即可防止吸入醋甲胆碱致敏引起的气管高敏反应，而对嗜酸细胞性炎症无影响。最突出之处是，即使给予人剂量（60 mg,bid）的28倍（狗，po）和63倍（兔，iv）,此药也不会延长QTc。同样，给一组患者共714例60～240 mg/次,bid,po,共2周；另一组40例志愿者用口服液，剂量高达800 mg/d,共6 d,结果平均QTc皆与安慰剂组无显著区别。1996年完成的两项长期临床研究，一组216例患者，60 mg/次，bid,疗程为6个月，安慰剂组为209例；另一组231例，240 mg/次，qd，疗程为12个月，结果亦未见QTc有异常改变。用花粉致敏志愿者试验表明，非索非那定组（60 mg或120 mg单次口服各33例）缓解症状所需时间平均为60min,而安慰剂组（33例）则需100 min,且减轻全部症状评分相比，非索非那定组降低28%～30%，安慰剂组为14%。两个剂量组的起效时间和有效率相似。以组胺诱发的风团和潮红志愿者为对象，采用随机、双盲、交叉法研究，本品60 mg/次，bid或120 mg/次，qd，与氯雷他定10 mg/次，qd给药相比较，结果本品两个剂量组较氯雷他定组作用更快，120 mg/次qd组较氯雷他定更有效。当然，3个治疗组较安慰剂组更明显有效。一般均在2 d内基本恢复。本品既无抗胆碱作用，也无α₁-受体阻滞作用。

2.2非索非那定药代动力学^［10］非索非那定口服易吸收，T_max为1.3 h,C_max为286 mg/L,AUC为1.52 (mg^。h)/L，CLr为3.42～3.49 L/h,蛋白结合率60%～70%(主要是α₁酸性糖蛋白),t_1/2为14.4 h。老年人的C_max与AUC有所增加，口服清除率则减少。男女各20例比较，女性口服清除率较男性减少33%而CLr相似。轻度至重度肾功能不全患者的C