随着干扰素(IFN)在临床的广泛应用，尤其在大剂量及长疗程使用时，其不良反应的报道逐渐增多。现将近10年来国际药物不良反应中心收录的IFN不良反应及国内有关报道综述如下，其中有很多不良反应少见且很严重甚至威胁生命，提醒广大临床医生注意。

1常见不良反应

除流感样综合征外，还有脱发，牛皮癣加重，体重下降；偶见间质性肺炎，甲状腺功能低下或亢进，但病情较轻，对机体影响小。

2少见且严重的不良反应

2.1血管病变国外报道有4例,患者出现头痛，视野模糊，雷诺病加重^［1］。1例46岁男性慢性髓性白血病患者应用IFN-α2b 5 MU/d，5 d/周，28个月后出现指趾雷诺病症状，2个月后发展成数个手指，脚趾坏死，有证据表明为动脉闭塞所致。1例62岁男性丙肝患者注射IFN-α出现多形紫斑并左腿感觉异常，停用后症状持续加重以致不能行走。皮肤及神经肌肉活检示血管炎、嗜酸细胞浸润及神经肌肉纤维样坏死^［2］。

2.2心血管系统IFN可增加心血管疾病的风险，发病率为3.2%，包括心律不齐、心肌缺血、心肌病变、低血压及心包炎；室上性心动过速或房颤以及严重的心脏表现如室性心动过速或室颤均有报道^［3］，但后者比较少见。

2.3消化系统可致肝损害加重及诱发潜在性自身免疫性肝炎，儿童急性胰腺炎及缺血性结肠炎。Wenner^［4］报道1例7岁女孩应用IFN-α治疗丙肝，1.5 MU/d，3次/周，5周后出现严重肠出血，肠镜示多灶性结肠炎。

2.4泌尿系统国外报道有6例出现急性肾功能衰竭及肾病综合征^［5］。肿瘤及肝炎患者均可发生，时间早在35 d，晚至1.5年以后，IFN-α 3～6 MU/次，3次/周，累积剂量90～1 050 MU， 男女均可发生，年龄26～72岁，未显示与IFN的累积剂量有关。肾活检可有局灶性节段性硬化，急性肾小管坏死伴有间质淋巴细胞浸润和膜性肾小球肾炎，微小病变型肾炎综合征和间质性肾炎等不同改变。

2.5血液系统

2.5.1溶血性贫血国外报道有9例患者应用IFN治疗恶性肿瘤或丙型肝炎引起溶血性贫血^［6］，表现为发热、黄疸、血尿及肾损害。可发生在干扰素使用的各个阶段，自1 d～38个月，剂量27～70 MU/周；女性较男性多见，主要见于IFN-α2b，偶有发生于IFN-α2a，抗红细胞抗体(+)。

2.5.2严重血小板减少症国外报道8例患者^［7］，年龄22～64岁，男3例，女5例，多见于治疗丙肝。一般发生较晚，多在3～5个月以后，IFN-α累积剂量100～468 MU，原有凝血功能异常者，即使应用3 MU，也可较早出现血小板减少。可表现为广泛而严重的出血，皮肤紫癜，粘膜、呼吸道、消化道、阴道、关节内出血，血小板最低至2 000/mm³，血小板抗体(+)，ANA(+)＞1 280，骨穿可见血小板增生活跃。

2.5.3严重白细胞减少女性丙肝患者为易好发人群，老年及青年均可发生。其白细胞下降发生在IFN治疗早期，一般出现在治疗2周内。IFN-α2a及IFN-α2b均有发生，常用量3～6 MU/d，3次/周，白细胞可低至1 500/mm³。

2.6内分泌系统

2.6.1可逆性垂体功能减退仅报道有1例44岁女性应用IFN-α2b治疗丙肝^［8］，剂量1 MU/次，3次/周×3个月。治疗开始后2周患者出现全身疲乏、水肿和闭经，垂体抗生长激素抗体(+)。

2.6.2糖尿病多发生于肾癌及丙肝患者^［9］，IFN-α剂量3～5 MU/d，3次/周，一般多在3～9个月内发生，累积剂量180～672 MU，大剂量时可在10 d～2个月内发生糖尿病，或诱发隐匿糖耐量异常者发病。原有血糖控制良好的糖尿病患者，病情加重，胰岛素用量增加，严重者可出现酮症酸中毒。

2.7免疫系统有文献报道应用IFN可出现干燥综合征，系统性红斑狼疮，类风湿性关节炎，皮肌炎和自身免疫性肝炎，原发性胆汁性肝硬化。

2.8神经、精神系统

2.8.1肌肉病变国外报道6例41～64岁男性患者年龄41～64岁应用IFN出现重症肌无力^［10］，其中5例恶性肿瘤，1例为丙型肝炎。多为应用IFN-α2a及IFN-α2b引起，剂量3～6 MU/次，3次/周。丙肝患者年龄最大，肌无力出现较早，用药6周时即已出现；恶性肿瘤患者肌无力出现在3～5个月，其中年龄大者出现较早。IFN-α-N1也可引起，但毒性低，虽然剂量大（9 MU隔日1次），在9个月时出现重症肌无力，均表现为复视，四肢无力，吞咽困难，抗乙酰胆碱受体抗体(+)，腾喜龙试验(+)。

2.8.2周围神经病变丙肝多见，乙肝也可见到。IFN疗程3周～6年，累积剂量36～1 890 MU，表现为四肢无力，麻木，感觉异常对称加重，烧灼感，皮肤痛温觉受损，严重时行走困难，光镜示急性轴突变性^［11］。

2.8.3精神症状表现为以忧郁状态为中心，呈极其多样的精神症状。失眠76.4%，烦躁不安为33%，谵妄、幻觉、妄想、错乱状态等总共为15%。 抑郁表现严重者可有自杀企图和自杀行为。意识障碍、痴呆、儿童惊厥、癫痫均有报道。日本报道有12人因抑郁而自杀死亡^［12］，4例成人乙肝IFN-α累积剂量240～2 250 MU，出现癫痫大发作，停药后发作停止，未做抗惊厥治疗；一次超剂量使用(＞100 MU/d)时可有错乱昏睡，四肢和全身痉挛发作和脑电图改变。

2.8.4视觉症状干扰素对视觉的影响有一过性失明,视觉模糊伴头痛及视神经炎，视网膜出血或无自觉症状,仅有视网膜棉絮样渗出。Sugano^［13］报道1例64岁男性丙肝应用IFN-α 3 MU/d，3次/周，5个月后突然出现左眼失明，视盘暂时性苍白及视乳头束神经纤维层中度减少，荧光血管造影为缺血性损伤。

2.8.5听力损害国外1994年一项前瞻性研究显示^［14］:49例接受IFN-α肌注或IFN-β静点治疗的慢性肝炎患者中，45%表现为耳部疾患，29%表现为耳鸣，35%为感音性听力下降，测音仪测听至少下降20 dB。尽管发生听力损害的时间有所不同，但与IFN的累积剂量有关。IFN-β静脉注射出现听觉丧失较常见，包括突发性耳聋，超过100 MU时听觉丧失更易发生。

3少见且致命的不良反应

3.1脑卒中国外报道3例慢性丙肝患者使用干扰素长疗程时出现脑出血，2例死亡^［5］。这3例患者凝血功能及血脂正常，无高血压病史等脑出血易发因素，未接受过水杨酸类药物治疗。

3.2过敏性休克周继华^［15］报道1例54岁女性肺癌患者，IFN 1.5 MU/d肌注，d6注射完毕，患者立即出现休克表现：脉搏摸不到，血压为0，心音低钝，心率130次/min等。立即予非那根，氢化可的松、多巴胺等及心电监护，4 h后血压心率恢复正常，症状完全缓解。

3.3横纹肌溶解症Reinhold^［16］报道1例56岁男性恶性黑色素瘤患者，静点大剂量IFN-α2b d4时出现全身肌痛，随后12 h内出现休克，CK异常增高，肌球蛋白尿，代谢性酸中毒，高血钾，高磷低钙，血小板缺乏，诊断为横纹肌溶解症，予大量液体置换，血管活性药，人工通气及血液滤过等，终因进行性高血压及MOF死亡。

3.4溶血性尿毒症综合征Stratta^［17］报道1例48岁男性毛细胞性白血病患者，接受2年IFN-α2a治疗后1个月，出现难以控制的高血压，严重头痛，溶血性贫血，血小板下降，急性肾功能衰竭，肾活检示溶血性尿毒症综合征，予血液透析，激素、抗高血压药治疗等，病情好转，但肾功能衰竭未改善，一直作维持性血液透析。

4干扰素少见不良反应的防治

有关干扰素不良反应报道国外多于国内，原因可能是：① 国外多用于晚期恶性肿瘤患者，我国多用于病毒性肝炎，原发病基础不同。② 国外使用IFN剂量大，疗程长。③ 种族不同可能对干扰素的免疫反应不同。④ 国内医生对干扰素不良反应因认识及观察不足而漏报。

有关干扰素不良反应发生的机理，尚不完全清楚。目前认为与如下因素有关：① 自身免疫功能紊乱，免疫失衡导致自身抗体产生，可能与干扰素应用有关。② 微血管病变，血管炎血管痉挛导致缺血性损害，如视网膜缺血导致的一过性失明，持续雷诺病导致手指，脚趾端坏死，在慢性丙型肝炎患者好发，慢性髓性白血病患者也有报道，也可能与原发病有关。③ 干扰素的直接毒性：一次超大剂量（＞100MU/d）使用干扰素引起神经系统毒性反应， 长疗程使用引起脑出血卒中均不能除外干扰素的直接毒性作用。④ 内分泌失调，有报道应用IFN时ACTH分泌增加，肾上腺皮质激素分泌亢进，胰岛素下降。但确切的机制有待进一步深入研究。

4.1预防仔细询问病史，对有精神病史、高龄者、脑有器质性病变者、自身免疫性疾病、糖尿病等个人或家族史患者慎用IFN。治疗前常规检查自身抗体（如抗血小板抗体，抗红细胞抗体，抗乙酰胆碱受体抗体，抗生长激素细胞抗体等）、糖耐量试验、甲状腺功能、心肺功能及眼底，对检查异常患者慎用IFN。对自身抗体阳性者用药后必须定期复查，<