摘要通过查阅国内外文献综述了近年来国内外结肠靶向给药的研究动态，结肠靶向给药系统的几种类型：pH依赖型，时滞释药型和菌群触发型及其所使用的材料。介绍了结肠的特殊生理结构和功能，阐明药物在结肠的吸收和作用机理。

THE DEVELOPMENT OF COLON-TARGETED DRUG DELIVERY SYSTEM

Mo Yun, Zhang Junshou

(Department of Pharmaceutics, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009)

ABSTRACTThe recent development,the dosage forms,and the mechanism of colon-targeted drug delivery system were reviewed.

KEY WORDSColon-targeted drug delivery;pH-dependent;Time-dependent;Bacterial-triggered;

Colon-targeted materids

90年代以来，一种新型靶向给药体系——结肠靶向给药系统已受到越来越多的关注，在短短几年中，即形成了多种给药类型，并开发出了多种靶向性材料。这一给药体系的迅速发展主要是基于下列原因：① 传统的口服或直肠给药不仅毒副作用较大，还存在专一性差、患者不易接受等问题。而结肠靶向给药直接将药物输送至患处，可提高药效或降低剂量，同时也可减小不良反应，方便患者使用。② 口服蛋白多肽类药物往往在被吸收之前就被胃肠道内众多的蛋白酶类水解而失去活性。研究表明，结肠部位的蛋白水解酶浓度远小于消化道其他区段，而且药物在该部位停留时间较长（可达48 h以上），结肠壁对大分子穿透的阻力也比小肠壁小，有利于药物充分吸收，因此结肠靶向给药无疑为蛋白多肽类药物的口服给药提供了一个最佳的吸收场所。

1结肠的生理结构和功能与药物的吸收

结肠的主要功能是吸收水分和电解质，使内容物固化为粪便。在结肠内生存着超过400种有益菌群，菌群浓度为10¹¹／ml肠液。这是它区别于消化道其他部分的一个显著特征。菌群中以类杆菌和双歧杆菌为主，另外还有少量梭状芽孢杆菌、肠杆菌、肠球菌及乳酸杆菌。结肠菌丛产生的酶可催化多种代谢反应，但由于结肠处的无氧环境，这种催化反应与肝脏部位的酶反应有着本质的不同。在肝脏，异源性物质主要被氧化及形成聚集体；而结肠酶主要催化降解反应，水解外物聚集体。目前，被用于结肠给药的主要有两大类：偶氮降解酶和糖苷酶。（见后述）。结肠近端的营养物质最丰富，是菌群生长最快的区域，同时由于菌群分解食物残渣中的纤维素等碳水化合物，产生有机酸、甲烷、氨等物质使结肠近端pH值降低，抑制了蛋白水解酶的活性，较小肠处活性约低20～60倍。至降结肠及直肠等处，由于pH值升高，蛋白水解酶的活性明显增强，故一般认为升结肠处为蛋白多肽类药物的最佳给药部位。

结肠处物质转运速度缓慢，药物能在此滞留20～30 h，研究证明药物分子的大小对其转运速度影响较大^［1］。以不同直径的片剂进行研究，发现药物通过结肠的时间与其体积成反比。因此如果希望药物在该部位发挥长效作用，应减小制剂体积。

结肠的下述特点在药物吸收方面具有重要意义：① 对于离子型药物,膜两侧的电位差是吸收的主要动力。② 结肠壁对大分子的屏障作用比小肠处小，因此有利于蛋白多肽类的吸收。③ 大量水分在结肠处吸收，有利于药物通过溶剂牵引方式被吸收。④ 结肠上皮对表面活性剂较为敏感，故可通过添加吸收促进剂的方法促进大分子药物吸收。

一般认为，在结肠部位，蛋白多肽类药物大部分通过细胞间途经吸收。但因结肠处细胞之间结合紧密，且吸收面积远小于小肠，因此与小肠相比，这一途径显得很有限。这一局限性可通过添加吸收促进剂和延长药物滞留时间加以克服。由于结肠运动缓慢，促吸剂能在该部位达到较高浓度，更有效地发挥作用。据报道^［2］，以油酸和胆盐作吸收促进剂时，降钙素（Calcitonin，分子量为3527）在结肠的吸收增大了9倍。而胰岛素在与促吸剂合用后，使血糖下降了30%～45%^［3］。这些研究结果无疑为蛋白多肽类的口服给药的可行性提供了有力的支持。

近来，有人提出所谓“结肠闭合室”理论，该理论认为，由于结肠段运动极为缓慢，因此可将其视为由所有未被吸收的养分、水分、代谢产物组成的一个封闭“隔室”。药物可在此处浓集，构成“储库”，并由此吸收入血，从而可保证药物以一种恒定的速度被吸收（零级吸收曲线）。有人研究了苯钠普利在人及狗的结肠处的吸收^［4，5］。结果表明，药物均呈零级吸收，当加入吸收促进剂后，药物的吸收量虽有所增加，但并未改变零级吸收的特点。这一特点可确保蛋白多肽类与促吸剂在该部位始终同步吸收，而使药物在整个吸收期内处于一种平稳的吸收状态。

2结肠靶向给药的制剂学手段

结肠靶向给药即通过药物传输系统，使药物口服后，在上消化道不释放，将药物输送至人体回盲部后开始崩解或蚀解并释放出来，而在大肠发挥局部或全身治疗作用。根据不同给药体系的释药机理，结肠靶向给药系统主要可分为三大类。

2.1pH依赖型释药系统通常生理条件下，结肠处的pH值较小肠高。利用这一特点，选择适宜的肠溶材料包裹药物，可达到结肠释放的目的。这类聚合物以丙烯酸肠溶树脂（Eudragit L/S）为主^［6］。肠溶型树脂作为一种阴离子聚合物，其结构中的羧酸基团在低pH值条件下不解离，故在胃内不溶解。进入小肠后，随着pH值升高，聚合物分子发生离子化而逐渐溶解。分子内羧基比例越大，溶解所需pH值越高。因此，通过选用不同包衣组成和控制包衣厚度可以达到结肠定位的目的。据报道^［7］，将明胶胶囊壳包裹厚120μm的Eudragit S衣层可制成具有结肠靶向性的胶囊。以硫酸钡为模型药物的36粒胶囊，在6名受试者口服12 h后，有32粒到达结肠。另外，以Eudrgit S为包衣材料制成5-氨基水杨酸（5-ASA）包衣片^［8］，衣层厚80 μm，由8名受试者口服的64粒药片在24 h内均到达结肠并崩解。

国外曾研制了一种以Eudragit L和S混合物为衣层的胶囊，衣层从进入小肠即开始溶解，但其厚度保证胶囊在到达结肠后方释出药物，因此其释药机制兼有pH敏感型及时滞型的特点，可通过对衣层的控制使药物在结肠的不同肠段释放。临床试验证明，在所有受试者中，＞90%的人实现了结肠定位。

国内在此方向的研究也取得了可喜的进展。由潮州药用胶囊厂研制的“通便通胶囊”^［9］，其胶壳即采用Eudragit S/L包衣。口服后内含的天然植物油直接在大肠发挥润滑肠道，软化粪便，促进肠道蠕动，提高肠内容物推进速度等作用。187例便秘患者使用该制剂，总有效率达93.8% 。

2.2时滞释药系统研究表明，尽管胃排空时间极不规则，但在小肠段物质的转运时间相对要恒定的多，通常为3～4 h。基于此点，设计出了时滞型结肠靶向系统，确保药物在离开胃部3～4 h后开始释放。有人设计了一种结肠用渗透泵^［10］。这一装置外包肠溶衣，在到达小肠后衣层开始溶解，在释药孔以下为不含药物的空白层，它完全溶化需3～4 h，当该装置到达结肠后含药层才开始发挥作用。 另有一种时滞型释药系统采用在固体剂型外先后包羟丙甲基纤维素（HPMC）和肠溶材料的方法^［11］。当外层肠溶材料溶解后，HPMC发生凝胶化并逐渐溶蚀。根据这一原理制成的Ketoprofen片采用水/乙醇/聚乙二醇为溶剂制成高粘度的HPMC包衣液，在体外试验中达到了预期效果。

国外有一种名为“Time Clock^TM”的药品，它在固体药芯外包上一层由疏水性物质，表面活性剂和水溶性聚合物组成的衣层来达到结肠释药的目的。其中一种以卡巴蜡、蜂蜡、司盘和HPMC制成的包衣液^［12］，能使药物在体内约5.5 h后开始崩解。

2.3菌群触发型释药系统又可称为酶触发释药系统。它是利用结肠菌群产生的酶作用于包裹材料而引起药物释放的，因此这一给药系统具有更强的靶向性。这一类靶向材料是近几年结肠给药的一个研究热点。已开发及合成出十几种靶向定位材料。

2.3.1偶氮化合物利用结肠菌丛产生的偶氮降解酶，人们曾设想将药物与载体通过偶氮键连接，以赋予其结肠靶向性。但因合成方法复杂，药物与载体之间只能一一对应而限制了用药剂量，且反应副产物的存在亦局限了这种前药的应用。1986年，Saffran等^［13］合成了一种聚苯乙烯和羟乙基异丁烯酸交联而成的高分子化合物，将它作为衣层制成胰岛素和加压素胶囊及小丸。经动物试验证明，胶囊及小丸均在结肠部位被菌群降解而释出药物。此后，Mooter^［14］合成了羟乙基异丁烯酸（HEMA）、甲基异丁烯酸（MMA）、HEMA与MMA的四聚物及异丁烯酸（MA）构成的复聚物，以其作为胶囊的包衣材料，研究了偶氮化合物的膨胀性和酶降解性的关系。体外试验表明，偶氮化合物的降解取决于它们的膨胀程度。当介质pH值升高时，偶氮化合物发生不同程度的膨胀，至回盲结合部及大肠时，膨胀程度已足以使细菌能轻易降解偶氮双键。以MA为衣层的异丁苯丙酸在19 h后药物释放达(98.7±1.1)%，而对照组仅为(26.2±4.9)% 。

2.3.2多糖类大分子作为一类新开发的结肠靶向材料，正引起越来越多的关注。因其具有不可比拟的优越性：① 在消化道上部（胃、