摘要通过检索近年来有关紫杉醇药代动力学研究文献，综述紫杉醇在药代动力学方面的研究进展。结果显示紫杉醇的代谢具有非线性药代动力学特征，P450 酶参与了这个过程，因此机体代谢功能差异不可避免地导致疗效和毒副作用的差异。

PROGRESS IN PHARMACOKINETIC STUDY OF PACLITAXEL

Ye Min,Zhu Zhu,Shen Keng,et al.

(Department of Pharmacy,Peking Union Medical College Hospital,Chinese Academy

of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Beijing 100730)

ABSTRACTThe review of progress in pharmacokinetic studies of paclitaxel was completed by document retrieval.It was showed that paclitaxel possesses a non-linear pharmacokinetic character and P450 enzyme involved in the process.Therefore,changes in its efficiency and toxicity may be induced inevitably by difference in human metabolic functions.

KEY WORDSPaclitaxel;Pharmacokinetics

卵巢癌是目前死亡率最高的妇科恶性肿瘤之一，近10年来尽管细胞减灭术的广泛开展及以顺铂为主的联合化疗的应用，其生存率仍徘徊在30％～50％。紫杉醇作为应用于临床的新药，用于对铂类耐药的卵巢癌、乳腺癌疗效较好^［1，2］。紫杉醇于1988年被美国FDA正式批准用于临床，到目前为止，有关紫杉醇的药代动力学研究仍不完善，寻找合理给药剂量和给药方案仍是研究的目标。

1吸收和分布

紫杉醇主要分布在肝、肺、胰腺、唾液腺、胃、心脏、肌肉和肾脏,也曾在心室液中测得其存在。静脉输注7h后，患者体内腹水中能测到紫杉醇的存在，最高可以达到血药浓度的40％，这一浓度至少可持续12h，然而紫杉醇不能进入血脑屏障，当患者血浓度为2.7 μmol/L时，脑脊液中测不到紫杉醇^［3］。目前放射性标记的紫杉醇在动物体内组织分布研究正在进行，即使如此，放射标记的紫杉醇在啮齿动物体内的初步研究结果表明，使用组织提取方法和放射自显影技术，在大脑和脊髓液中测不到放射性的存在。

紫杉醇的稳态分布容积大，血浆蛋白结合率高，主要与白蛋白结合率高。早期使用等渗透析法和超速离心法测得的血浆蛋白结合率为95%～98％，近期有报道认为，游离紫杉醇可能与透析材料结合，致使透析法得到的结果偏高，经过校正，结合率约为88％^［4］。

紫杉醇可以用静脉和腹腔输注给药。文献报道静注剂量范围为135～350 mg/m²，给药时间主要集中于3 h和24 h两种，平均稳态药物浓度都远远高于体内试验有效抗肿瘤浓度（0.1 μmol/L），在药物输注期间血药浓度持续上升，一旦输注停止，血药浓度也随之下降。早期大量关于紫杉醇在人体的药代动力学报告认为紫杉醇的体内分布具有二室模型特点^［5］，血药峰浓度（C_max）及AUC与剂量有关，紫杉醇的药代动力学呈线性；然而随着紫杉醇在临床广泛应用，尤其是短时间输注方案的推广，使紫杉醇的非线性药代动力学特征日趋明显。Daryl等^［6］在一项儿童使用紫杉醇的研究证实，紫杉醇呈现饱和分布及饱和消除特征，线性模型无法描述完整的紫杉醇分布曲线，而饱和的组织分布特征却能较好地解释早期研究得到的线性模型。血药浓度较低时，紫杉醇能够以线性（一级）形式自由进入组织；一旦血药浓度升高超出分布系数K_m，进入组织的药物比例将减少，这种现象可能是由于细胞膜转运过程和组织结合过程达到饱和引起的。短期输注大剂量的紫杉醇时，患者消除过程的表观K_m总是小于分布的K_m，药物全身清除很快被饱和，全身清除率随剂量的增加而下降，AUC的增大比剂量的增加更快，测得C_max和(或)计算得到的AUC与所用剂量不成比例：血药浓度高，清除率明显增高；当浓度下降，尤其低于消除系统的饱和值时，清除率与浓度呈线性关系。这可以解释为何低剂量水平难以确认紫杉醇的非线性特征。

2代谢和排泄

紫杉醇及其衍生物在尿中检出量占总药量比例较小，低于5％～10％。原形药物在血浆中所占比例较大，说明肝代谢、胆汁排出和（或）广泛的血浆蛋白结合是药物清除的主要途径^［3］。

通过给小鼠注射放射标记的紫杉醇，在尿和胆汁中测得了原形药物和可能的代谢产物，9种纯化代谢物中的3个由质谱得到确证：其中之一是紫杉醇的一种天然衍生物，失去活性；另外2种为单羟化物，生物活性弱于原形药，其羟化位置分别是C₁₃侧链苯环的C_3'和紫杉醇的C₂位^［7］。紫杉醇在人体的代谢物首先在一位胆道插管的患者中测得：24h输注给药，给药前后收集胆汁，通过色谱检测发现5个代谢物(其中2个作质谱，其一确证是小鼠体内发现的C₁₃侧链羟化物，另一个在动物实验中还未测到，这种特定的人的代谢物被定名为6α-羟化紫杉醇)，没有发现结合型紫杉醇代谢物（硫酸酯或葡萄糖苷）^［8］。

最近，Cresteil等^［9］报道了有关人体紫杉醇代谢物的研究进展，发现细胞色素P450酶参与代谢过程。通过体外孵育紫杉醇和人体肝微粒体，得到2个有NADPH参与的紫杉醇代谢物，与体内测得的结果相同^［10］，6α-羟化紫杉醇是主要的代谢产物，两种代谢物的形成缺乏比例关系说明不同的P450酶亚族参与此过程：CYP2C亚族选择性地形成6α-羟化紫杉醇，而CYP3A亚族对其他化合物的形成起作用。基于上述原因，任何CYP3A和CYP2C酶的诱导和抑制剂，当与紫杉醇同时使用时，都可能干扰其代谢过程。

紫杉醇与其他抗肿瘤药的合理应用及其潜在的相互作用将是未来研究关注的焦点，虽然肝代谢机制仍旧没有在理论上得到阐明,但肝药酶能较好地解释紫杉醇和其他化疗药物的相互作用，尤其对那些调整或参与P450酶代谢的药物。在紫杉醇和顺铂联合应用的顺序依赖性毒性和药理学作用的研究中,发现当顺铂在紫杉醇之前给药时，AUC平均最低值大于相反顺序给药的AUC，说明机体对前一种情况的清除率较低。紫杉醇和顺铂联合给药顺序依赖性的研究，提示当使用一些能调整P450酶代谢作用或由P450所代谢的药物，与紫杉醇联用，可能引起紫杉醇滞留体内，提高机体中毒的可能性。另外一个药物相互作用的潜在来源是H₂-受体拮抗剂，它常在紫杉醇用药前使用。目前临床使用的几种H₂-受体拮抗剂对涉及紫杉醇代谢的几种肝药酶作用不同，所以几种受体拮抗剂在临床上的使用对紫杉醇的药效、毒性和抗肿瘤特性产生不同程度的影响。心脏组织组胺受体选择性已被认为是紫杉醇引起心率变化的原因，此外紫杉醇与阿霉素联用，心脏毒性增强，原因在于二者都作用于心脏节律和心肌细胞的收缩^［11］。Cremophor EL(聚乙酰氧基蓖麻油)是紫杉醇临床使用的增溶剂，已知能引起组胺释放，因此，治疗中对于心脏功能不良的患者应实施监护。事实上，心律失常也可见于3 h或24 h单药治疗以及与顺铂联用的过程。

3临床药代动力学实验

在早期有关紫杉醇药代动力学实验中，对恶性实体瘤和白血病患者采用了多种给药方案，间隔21d给药一次，输注时间3～24 h，目前72 h或96 h的输注时间也有文献报道^［12,13］。多数实体瘤血管密度较低，限制了抗肿瘤药物的分布，极大地减弱了抗肿瘤药物作用效果，尤其化疗常用的起重要作用的两类药物——有丝分裂抑制剂和拓扑异构酶抑制剂，这些化合物与蛋白质和/或DNA紧密结合，从血进入实体瘤的速度较慢。为了保证在毒性最低的情况下获得最大肿瘤细胞杀伤力，合理的给药方案（剂量、药物暴露时间、集落刺激因子的使用）仍然是我们需要解决的问题。

早期的临床实验采用24 h的输注方式使组织长时间暴露于较低的药物浓度，以减轻短期输注过程出现的不良反应；而目前使用H₁，H₂受体拮抗剂和激素类药物，使得3h和24h输注的不良反应的发生率相似，促进了多种临床和临床前药理实验进行以评价不同输注方案的相关疗效，因为临床希望缩短使用紫杉醇患者住院时间，短期大量输注紫杉醇的方案重新受到关注。Schiller^［14］等通过给35位患者3h输注紫杉醇210，250，300 mg/m²，发现短期输注方案耐受性很好，全身清除率随剂量升高有所下降。一项针对卵巢癌患者进行的欧洲-加拿大多中心研究直接比较了3 h和24 h的输注方案^［15］。研究表明，虽然每个剂量组患者的血药浓度都超过0.1 μmol/L,但3 h输注过程的C_max值为24 h输注过程C_max的10倍。由于白细胞减少与超过阈值浓度（即药物体外实验产生细胞毒作用的最低浓度，约为0.1 μmol/L)的药物接触时间有关，3 h输注方案的骨髓抑制程度较轻，且短时间可以恢复。实验数据说明清除率随着剂量提高和输注时间缩短呈现下降趋势，同时AUC随剂量增加，且AUC增加的比例更大，这种情况在短期输注方案较为明显。较低剂量时，尤其是24h或96 h输注，血浆药物浓度难以超过消除速率常数，不表现非线性清除。总之，紫杉醇高剂量短时间输注在临床易于出现饱和消除，此时剂量微小增加，将导致全身血药浓度的不成比例的大幅度上升，提高了紫杉醇中毒的危险性。

紫杉醇与其他化疗药物合用的报道日益增多，业已观<