摘要叙述了乙溴替丁的药理及临床应用。乙溴替丁是新一代具有胃粘膜保护作用和抗幽门螺杆菌作用的H₂受体拮抗剂，适用于治疗胃十二指肠溃疡、反流性食管炎、根除幽门螺杆菌及防止非甾体抗炎药引起的胃十二指肠溃疡。

A NEW H₂-RECEPTOR ANTAGONIST，EBROTIDINE

Fu Dexing,Li Yang

(Beijing Hospital,Ministry of Health of PRC,Beijing 100730)

ABSTRACTThe pharmacology and clinical uses of ebrotidine,a new generation of H₂-receptor antagonist with gastroprotective and antihelicobacter pylori activities is reviewed.Ebrotidine is indicated for treatment of duodenal ulcer,reflux oesophagitis,eradication of H.Pylori and prevention of gastroduodenal ulcer induced by NSAID.

KEY WORDSEbrotidine;Pharmacology;Clinical use

乙溴替丁(ebrotidine)是第一个具有胃粘膜保护作用、抗幽门螺杆菌(Hp)作用及抗分泌作用的H₂受体拮抗剂。1997年已在西班牙上市。其化学结构式如下：

1药理作用

1.1抗分泌作用乙溴替丁的抗分泌作用与雷尼替丁相当，比西米替丁强10倍。它能特异性地与H₂受体结合，与其亲和力为雷尼替丁的1.5倍，西米替丁的2倍，但与H₁受体没有作用。它还能通过抑制胃壁细胞对组胺的反应而减少胃壁细胞分泌盐酸^［1，2］。小鼠胃内或皮下给予乙溴替丁1～100 mg/kg，能使基础胃酸及胃蛋白酶分泌减少，作用与雷尼替丁相似。单剂量100 mg/kg的抗分泌作用可持续8h。人体试验也显示乙溴替丁与雷尼替丁一样有抗分泌作用。6例胃粘膜正常患者，单剂po 800 mg，可使基础胃酸及五肽胃泌素引起的胃酸分泌分别减少约98%和93%，6h后仍分别减少72%和50%，12和24h后恢复到原来水平^［3］。

1.2胃粘膜保护作用当粘膜暴露在各种外源性损害因素如紧张、致溃疡药物(包括乙酰水杨酸制剂)、乙醇、细菌特别是Hp及内源性剌激如胃酸、胃蛋白酶的分泌和胆汁(酸)盐等的情况下，都可以使胃粘膜受到损伤而引起溃疡。保护胃粘膜的屏障作用依赖于粘膜上皮碱性粘液的分泌和上皮磷脂表面活性与粘膜的迅速重建以及由粘膜下层包括粘膜微循环、感觉神经与肥大细胞等构成的粘膜保护系统。乙溴替丁对各种因素(如乙醇、氨、脂多糖、紧张、乙酰水杨酸、胆酸盐)引起的粘膜损伤均能发挥细胞保护作用。这可能与其剌激粘液分泌、增加粘液凝胶附着物的质量和胃粘膜的血流量、干扰上皮细胞表面受体，抑制尿素酶、脂酶及抗Hp等有关^［4］。乙溴替丁能使表皮生长因子(EGF)及血小板衍化因子(PDGF)受体表达增加，使胃粘膜层粘连蛋白受体增加而促进上皮细胞再生，促进溃疡愈合。小鼠口服乙溴替丁每次100 mg/kg,bid,共14 d，能使粘膜层粘连蛋白受体表达比基线水平增加8.6倍(安慰剂仅增加1.7倍)^［1］。乙溴替丁的细胞保护作用在于改变粘液的理化性质，改善胃粘液凝胶质量。小鼠实验表明，它能使粘液层厚度增加30%，磷脂增加20%，硫粘蛋白和唾液粘蛋白分泌增加18%和21%，粘液胶粘度增加1.4倍，阻滞H⁺能力增加16%，粘膜疏水性增加65%^［5］。乙溴替丁还能促进胃粘膜整合素受体(integrin receptor)的表达，从而促进粘膜修复及维持粘膜完整性的能力，有利于溃疡的愈合^［5，6］。小鼠实验表明^［7］，乙溴替丁能抑制非甾体抗炎药对胃粘膜的损伤。腹膜腔内给予乙溴替丁或雷尼替丁100 mg/kg均能抑制吲哚美辛(2 mg/kg)引起的胃粘膜损伤。与安慰剂比较明显减少胃溃疡的产生(P＜0.05)。胃内给予乙溴替丁1～100 mg/kg，能抑制乙醇诱发的胃粘膜损伤，并能使胃粘膜血流比基线水平增加18%～32%，前列素E₂合成增加约50%^［7，8］。经内窥镜证实，乙溴替丁50 mg/kg或更高剂量在给药1 h后对胃粘膜发挥最大保护作用^［5］。乙溴替丁的胃粘膜保护作用同样在人体实验中得到证实^［1］，十二指肠溃疡患者口服乙溴替丁400，600或800 mg/d，共4周，可使胃粘液粘度、质子渗透性阻抗、疏水性和硫粘蛋白含量分别增加25%，20%，11%和36%，粘蛋白分子量增加3倍。6例有十二指肠溃疡史患者，用随机交叉双盲法给予乙溴替丁800 mg,bid，共3d，能减少由50%乙醇(100 ml)引起的胃粘膜损伤和深部出血性损伤，与安慰剂比较，P＞0.05。另10例无溃疡史的健康志愿者，随机双盲与安慰剂比较，用乙溴替丁800 mg,bid，能减轻阿司匹林(500 mg,bid,在服乙溴替丁后30 min服用)引起的胃粘膜损伤，其胃粘膜糜烂数少于安慰剂(P＜0.05)。胃体和胃窦血流量分别增加15%和26%，与安慰剂比较，P＞0.05。乙溴替丁还能抑制胃粘膜和壁细胞碳酸酐酶的活性，从而对粘膜起保护作用。这种保护作用与胃粘膜产生PGE、一氧化氮及上皮生长因子有关。

1.3抗Hp作用体外试验表明^［9］：乙溴替丁对Hp的MIC为75 μg/ml，雷尼替丁为1 000 μg/ml。它还能增强其他抗菌药对Hp的抗菌活性。在100 μg/ml时，能使红霉素、四环素、阿莫西林、甲硝唑及克拉霉素对Hp的抗菌作用分别增强3，1.1，3，11和5倍。而雷尼替丁在500 μg/ml时对上述抗菌药无增效作用。乙溴替丁还能强烈地抑制Hp产生的尿素酶活性，其作用比雷尼替丁、奥美拉唑和兰索拉唑强，在达到同样抑制率(约77%)时，其浓度是雷尼替丁的1/3^{［10，11］}。它还能拮抗Hp脂多糖对胃粘膜蛋白受体的破环作用，从而保持胃粘膜的完整性^［12］。十二指肠溃疡患者服用乙溴替丁400，600或800 mg/d，共4周，可使胃粘蛋白对Hp聚集作用改善4倍^［1］。

2药动学

研究资料表明^［1］，乙溴替丁150～500 mg/d呈线性动力学关系。22例健康志愿者单剂量口服乙溴替丁400或800 mg,T_max分别为1.95和2.6h，C_max分别为0.872和1.168 μg/ml，AUC分别为4.849和9.269(μg*h)/ml，终末t_1/2分别为13.9和20.3h，分布容积分别为1 771和2 654L，总体清除率分别为98.7和90.0L/h。多剂量给药后体内无蓄积，主要药动学参数无变化。约10%～24%被代谢成无活性的亚砜类代谢产物，原药及代谢物主要由尿排出^［13］。

3临床应用

乙溴替丁可用于十二指肠溃疡、Hp及非甾体抗炎药引起的胃炎和消化性溃疡以及反流性食管炎。

Gabryelewicz等^［14］对5个中心110例十二指肠溃疡患者，用随机双盲安慰剂对照的方法进行了研究，乙溴替丁分成200，400，600或800 mg 4个剂量组，qn，4～8周后，除200 mg剂量组的结果与安慰剂组无差异外，其余3个剂量组溃疡的愈合率为90%～95%，显著高于安慰剂组的59.4%，且3个高剂量组之间结果无统计学差异。所有4个剂量组上腹疼痛和十二指肠炎的发生率均低于安慰剂组。该作者还对另外240例十二指肠溃疡患者用乙溴替丁和雷尼替丁进行对比研究，也得到类似结果。并且表明对抽烟者的十二指肠溃疡，乙溴替丁400～800 mg,qn,其疗效优于雷尼替丁(150 mg,qn)。另一组随机双盲多中心试验中，298例十二指肠溃疡患者，用乙溴替丁800 mg或雷尼替丁300 mg，qn，4周后的疗效分别为70%和66%，8周后则为91%和87%，且两药在减少胃或十二指肠糜烂的效果和未完全愈合患者的溃疡面大小也相等。但最后4周仍有上腹疼痛者乙溴替丁为18%，雷尼替丁为21%(P＜0.05)^［15］。20例用内窥镜确诊的反流性食管炎患者，用乙溴替丁800 mg或雷尼替丁300 mg，qn，疗程40d，其疗效分别为46%和43%，对食道粘膜损伤的愈合作用两药基本相同^［16］。另100例良性胃溃疡患者，用随机双盲法给予乙溴替丁800 mg或雷尼替丁300 mg，qn，6周后二者疗效相似，但9周后乙溴替丁的疗效优于雷尼替丁^［1］。

4安全性

急性毒性试验的结果表明，大鼠和小鼠腹腔内给药的LD₅₀分别为316和366 mg/kg，静注给药的LD₅₀分别为100和107 mg/kg^［17］。动物试验未发现有致癌性和对生殖系统有不良影响及潜在的抗雄性激素作用^{［18，19］}，各种基因毒性试验结果提示无致突变作用^［20］。人体试验提示乙溴替丁耐受性良好。十二指肠溃疡或胃食道反流性食管炎患者po 800 mg,qd,共12周，未发现严重不良事件。148例中仅1例出现轻至中度持续的腹泻，且是自限性的。6例健康志愿者自25增至1 600 mg/d，共16d，耐受良好。10例健康志愿者400，600和1 600 mg多剂量逐日增加，共4d，耐受同样良好，脑电图和临床化验无显著变化。因此乙溴替丁是比较安全的^［1］。

5小结

乙溴替丁是新一代H₂受体拮抗剂，它突破了老一代H₂受体拮抗剂作用的局限性，不仅具有抗分泌作用，而且通过促进EGF和PDGF受体的表达及胃粘液理化性质的改变剌激胃上皮细胞增殖而对胃粘膜有保护作用，特别是对Hp有抑制作用。不仅对十二指肠溃疡和反流性食管炎与雷尼替丁同样有效，而且对有溃疡史的嗜酒者及抽烟者更有价值。其不良反应较少，耐受性良好，值<