摘要90年代在抗真菌药上有很大进展，主要是三唑类的伊曲康唑和氟康唑。实验证明，伊曲康唑治疗曲霉感染有效；氟康唑治疗隐球菌性脑膜炎有效。最新推出两性霉素B脂质体，这种剂型能明显地减轻两性霉素B对肾脏的毒性，并有极佳的疗效。

CURRENT STATUS AND FUTURE DEVELOPMENT OF ANTIFUNGAL DRUGS

Yu Ruiyao

(Department of Dermatology,The General Hospital of PLA,Beijing 100853)

ABSTRACTMost of the advances in the 1990s have been tied to the introduction of triazoles：itraconazole and fluconazole.Itraconazole has proved efficacious for the treatment the aspergillous infections;fluconazole has proved efficacious for the treatment the cryptococcal meningitis.Lipid contaning formulations of amphotericin B have recently approved.These preparations significantly reduce the risk of amphotericin B induced nephrotoxicity,and have a best efficacy.

KEY WORDSAntifungal agents;Current status;Future development

90年代推出了2个三唑类抗真菌药——氟康唑和伊曲康唑，显著地提高了抗真菌感染的治疗水平。80年代末期酮康唑对地方性真菌病如组织胞浆菌病和芽生菌病门诊治疗有效。到90年代伊曲康唑的问世使治疗更加成功。

治疗条件性真菌感染(opportunitic fungal infections)用三唑类抗真菌药有更好的疗效。今天氟康唑广泛地应用于治疗念珠菌病和隐球菌病，伊曲康唑更多地用于治疗曲霉病。一些新的具有抗真菌活性的咪唑类药已进入早期临床试验阶段。

脂质体剂型两性霉素B已批准用于临床，减少了两性霉素B的毒性，但缺乏与传统两性霉素B临床疗效比较的资料。以后数年内应观察该药治疗严重真菌感染的疗效。

特比萘芬(terbinafine)是一种已经批准治疗甲癣和皮肤真菌病的新药。不同作用机制的新抗真菌药于90年代末期已进入临床试验阶段，它们是尼克霉素Z(nikkomycin Z)、某些棘球白素(enchinocandin)、帕地霉素(pradimicin)和肺念定(pneumocandin)，它们都属于杀真菌药。

1两性霉素B和新脂质体剂型

50年代以来两性霉素B已成为治疗各种严重真菌感染的首选药。而今推荐用三唑类(主要是伊曲康唑)和两性霉素B治疗难治的曲霉病和其他丝状真菌感染。此外，治疗地方性真菌病如粗球孢子菌病、荚膜组织胞浆菌病、皮炎芽生菌病和念珠菌病仍需要用两性霉素B。虽然该药具有广谱抗真菌活性，但在40余年的广泛临床应用中因其严重的副作用而限制了它的临床使用。

药学家的主要设想是改造两性霉素B的剂型以减轻其毒性。近年来已有3种不同脂质体剂型的两性霉素B供临床使用：① 两性霉素B脂质体剂型(AmBisome)，是用脂质体将两性霉素B包裹而成，在欧洲用了数年，在美国可能即将上市。② 两性霉素B脂质体复合物(ABLC)，商品名Abelcet，是脂质体与两性霉素B交织而成，近年来已在美国应用。③ 两性霉素B胶样分散(ABCD)，商品名为Amphocil和Amphotec，是用硫酸胆固醇与等量的两性霉素B混合包裹，现正在欧洲和美国应用。

所有这些制剂均能减轻两性霉素B的毒性，尤其是肾脏毒性明显减少，与输液有关的毒性反应如发热、寒战、恶心仍可发生，但发生率要比传统两性霉素B低。一般来说，脂质体两性霉素B剂型用量为3～5 mg/(kg^。d)，甚至还可增到7 mg/(kg^。d)，而副反应仍较轻。有报告发现肝酶值升高、嗜睡、呼吸困难和低钾血症等副反应的发生率低于5%。

动物试验证明脂质体剂型与母药的抗真菌活性相等，但很少在人体中进行比较。一项大样本、随机照治疗试验显示，Abelcet治疗念珠菌病与两性霉素B疗效一样。随机、量相关试验比较，Abelcet与两性霉素B治疗艾滋病患者隐球菌性脑膜炎，Abelcet因可用更大剂量而获效。对隐球菌性脑膜炎者的随机临床试验结果显示，AmBisome比两性霉素B能更快地清除CSF中隐球菌，但疗效仍一样。

临床结果显示AmBisome与两性霉素B有相同疗效。现在所用的脂质体剂型两性霉素B由于价格昂贵限制了它的应用。

研究者指出将两性霉素B与一种全肠道外营养药的脂肪乳(intralipid)混合，可把它看作是“家庭生产”的两性霉素B脂质体剂型，但因无质量控制标准，其稳定性较差，肾毒性也较大，不能应用。另外，一种制霉菌素脂质体(liposomal nystatin)正在进行临床试验，还缺少与两性霉素B疗效比较的资料。

2咪唑类抗真菌药

2.1酮康唑酮康唑是第一个可供口服的咪唑类抗真菌药，1981年在美国上市。它有许多缺点，如量效关系的副作用，药物相互作用，吸收问题，在骨髓移植、艾滋病患者中生物利用度低，不能通过CSF，尿中浓度低，无静脉注射制剂等。虽然已广泛用于非脑膜、不危及生命的真菌病，但其地位已被氟康唑和伊曲康唑取代。

2.2伊曲康唑1992年美国FDA批准伊曲康唑上市，其主要问题是只有一种口服胶囊剂型。伊曲康唑对真菌细胞(比哺乳动物)的细胞色素P450更具特异结合力，因此比酮康唑疗效更好、毒性更少。伊曲康唑与某些与代谢相关的药物有相互作用，最主要的是它与特非那丁、阿斯咪唑和西沙必利伍用会发生危及生命的室性心动过速。

伊曲康唑是不危及生命的组织胞浆菌病、芽生菌病的首选药，两性霉素B则用于治疗危及艾滋病患者生命的组织胞浆菌病。伊曲康唑对轻到中度组织胞浆菌病有效，可作为长期支持疗法的辅助治疗。尚未批准伊曲康唑用于治疗暗色孢霉感染如孢子丝菌病，但它已成为治疗罕见真菌感染的首选药。

近10年来一个很大的进展是伊曲康唑治疗各种类型曲霉病有效。真菌病研究协作组(MSG)随机对照研究伊曲康唑与两性霉素B治疗培养证实的曲霉病，虽然病例数少，但2药有效率相同，均对免疫正常患者的疗效好。急性曲霉病必须先用两性霉素B，有效后再改用伊曲康唑维持治疗。非急性曲霉病开始即用伊曲康唑治疗就有效。

Denning指出伊曲康唑治疗曲霉病用量为400 mg，bid,4 d后改为200 mg，bid,餐时服用。5～10 d 要检测伊曲康唑血清浓度。资料表明用大剂量伊曲康唑(800 mg/d)治疗脑曲霉病效果更好。

Beule指出提高伊曲康唑生物利用度和在唾液中浓度、改良其胶囊剂型的主要目的是针对艾滋病和其他免疫缺陷患者的口腔和食道念珠菌病以及对曲霉病的疗效。最近完成的伊曲康唑口服溶液和氟康唑的600余例对照试验中，二者的疗效有统计学意义。伊曲康唑口服溶液治疗对氟康唑耐药的口腔和食道念珠菌病有60%～80%的治愈率。伊曲康唑静脉滴注剂为200 mg/d，已进入Ⅰ期临床试验。如果临床观察证明这二种新剂型生物利用度高，疗效和安全性好，伊曲康唑治疗各种条件性真菌感染，特别是曲霉病的地位就会提高。

2.3氟康唑1990年在美国上市。用于各种真菌感染、隐球菌病、慢性粘膜皮肤念珠菌病(CMCC)和播散性念珠菌病。其口服生物利用度高，药物相互作用少，有很好的疗效，已广泛地用于临床。

首次大样本艾滋病临床试验组(ACTG)中的MSG研究艾滋病患者的隐球菌脑膜炎用氟康唑200 mg/d，其治疗效果与两性霉素B 0.4～0.5 mg/(kg^。d)相同，证明口服咪唑类抗真菌药可以治疗严重的真菌感染。在治疗的前2周死亡较多，CSF培养阴性需时比氟康唑组更长。二药的剂量均相对较低，也没有常规地伍用氟胞嘧啶(FC)。两性霉素B于前2周随机用或不用FC，再与氟康唑或伊曲康唑联合治疗，持续8周。原始研究结果表明总的疗效比以前更好。两性霉素B与FC联合治疗提高了安全性和疗效，疗效略优于与氟康唑或伊曲康唑的联合疗法。

艾滋病患者的隐球菌性脑膜炎首选氟康唑。氟康唑与FC联合治疗隐球菌性脑膜炎有效；对非艾滋病患者的隐球菌病则更有效。

氟康唑可以治疗白细胞减少症和艾滋病患者的CMCC，但建议先用各种外用抗真菌药治疗比较经济，基本上无副反应，主要是不会发生耐药性。氟康唑治疗艾滋病患者的食道念珠菌病的疗效明显优于酮康唑。

酮康唑、氟康唑、伊曲康唑和各种外用制剂可以治疗阴道念珠菌病。近年来用氟康唑150 mg单剂量治疗阴道念珠菌病疗效很好，服药方便，但氟康唑可能导致出生缺陷，故不能用于孕妇。此时局部治疗同样耐受性好、疗效高。

氟康唑以高浓度的原药从尿中排出。氟康唑治疗念球菌性尿路感染的研究结果有争议，原因是在感染部位培养有困难和真菌仍滞留在导尿管内。后来用安慰剂作对照研究，氟康唑治疗念珠菌尿立即见效，从而确定了氟康唑治疗念珠菌尿的地位。

氟康唑(400 mg/d)治疗非白细胞减少症患者的念珠菌血症(candidaemia)的疗效与静滴两性霉素B(0.5～0.6 mg/(kg^。d))相等。研究还指出了导尿管造成念珠菌血症的重要性，75%念珠菌血症患者留置导尿管；加拿大—项小样本研究结果也是如此。

另一重要进展是在前10年中口服三唑类抗真菌药治疗粗球孢子菌性脑膜炎有效，过去治疗该病是采用两性霉素B椎