摘要通过查阅近5年文献，对新一代抗精神分裂症药物奥氮平的药理、毒理和临床应用进行综述。

OLANZAPINE：A nEW GENERATION OF ANTIPSYCHOTIC DRUG

Lu Guocai,Yuan Bojun

(New Drug Evaluation center,Second Military Medical University,Shanghai 200433)

ABSTRACTThe pharmacology,toxicology,and clinical uses of olanzapine were reviewed.

KEY wORDSOlanzapine;Dopamine antagonist;Serotonin antagonist;Pharmacology;Toxicology

奥氮平(olanzapine)是噻吩苯并二嗪的衍生物, 化学名为2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪)-10H-噻吩［2,3b］［1,5］苯并二嗪,属非经典抗精神病药物。它与氯氮平(clozapine)结构和药理作用相似。与氟哌啶醇比，患者对奥氮平的耐受性较氟哌啶醇好，不良反应少，国外已广泛用于治疗多种精神疾病。现就奥氮平的药理学、毒理学研究及临床应用作一综述。

1药理学

1.1药效学Moore 等^［1］对奥氮平的行为药理学研究表明，奥氮平能抑制多巴胺拮抗剂诱导的行为异常。如对阿朴吗啡诱导的啮齿类攀爬, RU24213诱导的嗅物动作, A68930诱导的理毛及咀嚼动作等有效。服用10 mg/kg 奥氮平就可完全阻断躲避行为及阿朴吗啡诱导的攀爬。

奥氮平可在较低剂量(ED₅₀ 0.35 mg/kg,po)抑制5-HT酸诱导的小鼠头部抽动,而抑制阿朴吗啡诱导的攀爬需较大剂量(ED₅₀ 2.8 mg/kg,po)。提示此药是一较有效的5-HT受体拮抗剂, 而对多巴胺（D₁, d₂ 等）受体的拮抗较弱。奥氮平也能抑制oxotremorine (M受体拮抗剂)导致的震颤^［2］。

Noda等^［3］给小鼠非竞争性N-甲基-D天冬氨酸（NMDA）拮抗剂PCP(苯环己哌啶)10 mg/(kg^。d),sc, 连续14 d，最后一次给药后24 h测试发现小鼠强迫游泳后的静止不动时间明显增加（此模型现已公认为抑郁症的动物模型），停药后此作用至少能维持21 d。而单次给药后或连续5 d 给药后未见上述症状。PCP使小鼠静止时间增加的作用可被利坦色林（3～10 mg/kg,po)、利培酮（0.3 mg/kg,po)和氯氮平(3～10 mg/kg,po)拮抗,而氟哌啶醇(0.3～1 mg/kg,po)无拮抗作用。Corbett等^［4］发现奥氮平(0.25～0.5 mg/kg,po)能明显拮抗PCP诱导的大鼠行为障碍，表明奥氮平等药物对精神分裂症的阴性症状有效，且不是通过作用于多巴胺系统而产生作用的， pCP可能的作用对象是5-HT_2A受体。

伸爪试验中，大鼠服用奥氮平后,引起前肢反应次数增加的剂量是引起后肢反应次数增加的20倍,表明奥氮平与那些非经典的抗精神病药物相类似。与此相反，氟哌啶醇引起前肢反应次数增加的剂量与引起后肢反应次数增加的剂量一致,此为经典抗精神病药物的特征^［5］。

大鼠及鸽子试验表明,奥氮平可明显提高惩罚性反应的耐受性,但比氯氮NFDA1(chlordiazepoxide)的作用小。大鼠水迷宫试验中,奥氮平≤2.5 mg/kg 可引起空间记忆能力的损害,但不影响其运动能力^［6］。Moore等^［1］实验发现口服奥氮平抑制大鼠躲避反应的ED₅₀为4.7 mg/kg, 引起大鼠僵住症的ED₅₀为39.4 mg/kg，表明奥氮平不易引起EPS。奥氮平抑制躲避反应ED₅₀剂量与引起僵住症ED₅₀剂量的比值与利培酮相似，但明显比氟哌啶醇或氯丙嗪的大。

以上资料表明, 奥氮平有抗精神病作用,且引起锥体外系症状(EPS)的可能性较小，也表明奥氮平在体内是与某些受体结合后才会产生上述作用。

1.2受体药理学一般认为,抗精神病药物是通过多巴胺D₂受体而发挥作用的,这就不可避免地会导致EPS，但由于新型、非经典抗精神分裂症药物(如奥氮平、氯氮平)的化学结构与经典抗精神病药物不同,但又有明显的抗精神病作用, 且很少导致EPS,这样人们就有必要重新对精神分裂症及相关的病因在分子病理学上进行新的深入研究。

研究发现，与经典的抗精神病药(吩噻嗪类、丁酰苯类、硫杂蒽类) 相比, 奥氮平对多巴胺D₂受体的亲和力仅为中度,且还能与其他多种受体结合。

1.2.1与神经递质受体的结合Tamminga等^［7］报道奥氮平与D₁，D₂，D₄，5-HT_2A，5-HT_2C，5-HT₃，组胺H，α₁-肾上腺素能及5种M受体有一定的结合力,与D₃及5-HT₃受体结合力稍低。与氯氮平相比，奥氮平与N-胆碱受体无结合，对D₂受体结合力比氯氮平强，说明了为什么奥氮平的临床用量比氯氮平小，且与N-胆碱相关的不良反应小。

奥氮平对5-HT_2A/D₂受体的结合比率比氯氮平低。但体外试验表明：奥氮平与5-HT_2A受体的结合力比与D₂受体结合力强7倍,而氟哌啶醇与D₂受体的结合力比与5-HT_2A受体的结合力强78倍^［8］。

用正电子发射体层摄影术(PET)测试精神分裂症患者，发现服奥氮平后对纹状体D₂受体的结合程度与氯氮平相似,而明显低于经典药物。3例正常志愿者一次po10 mg 奥氮平7 h后与D₂受体的结合率分别是63%，62%，59%；9.5 h后与5-HT₂的结合率分别为74%，86%，92%。此结果也证明,奥氮平与5-HT₂的结合力比与D₂受体的结合力强，引起EPS的可能性较小^［9］。

上述结果表明奥氮平与受体的结合力与氟哌啶醇有明显不同,奥氮平与多巴胺受体结合力比与5-HT受体的结合力小,奥氮平与众多受体结合特性与氯氮平相似。

1.2.2对A9，A10区的作用黑质纹状体系统(A9区)对EPS有重要作用,而多巴胺拮抗剂对腹侧被盖系统(A10区)是其抗精神病的作用区。电生理研究表明,短期给予经典的抗精神病药能影响中枢多巴胺系统, 能使A9，A10区自主活性神经元的数量增加；但长期服用经典的抗精神病药物,会抑制A9及A10区神经元的放电，使A9，A10区神经元处于持续去极化状态；而长期服用非经典的抗精神病药物仅抑制A10区神经元的放电,不抑制A9区神经元的放电活动^［8］ 。

Stockton等^［10］通过体外单电极记录A9，A10区神经元电活动研究发现，单独静注奥氮平或氯氮平对A9或A10区神经元放电活动无影响。静注右旋安非他命(D-amphetamine0.5～2.0 mg/kg）可抑制A9及A10区神经元放电活动。奥氮平静注完全拮抗安非他命对A9区神经元放电活动抑制的剂量（ED₁₀₀）为1.0 mg/kg, 完全拮抗安非他命对A10区神经元放电活动抑制的剂量（ED₁₀₀）0.18 mg/kg，表明奥氮平的抗精神病作用剂量明显少于其致EPS的剂量。

1.2.3对多巴胺代谢的影响在一研究中,给大鼠腹腔注射奥氮平0.3～30 mg/kg会在纹状体出现剂量相关性多巴胺代谢产物的增加,这些代谢产物为3,4-二羟苯乙酸(DOPAC)及高香草酸(HVA)。大鼠先用丁内脂(多巴胺拮抗剂)及NSD1015(多巴脱羧酶抑制剂)处理，再服奥氮平，可拮抗培高利特（pergolide，D₂受体拮抗剂）诱导的纹状体多巴胺的下降。这些提示奥氮平可阻滞多巴胺能神经元末梢及躯体树状自主受体^［11］。

1.3药动学Chiu^［12］对18只体重200 g左右的Fischer344大鼠用HPLC法进行了药动学观察研究，每只大鼠po 8 mg/kg ¹⁴C-奥氮平后其C_max为609 ng/ml，T_max为1h, 平均AUC_{(0～24 h)}为2 580 (ng^。h)/ml，t_1/2为3.31 h 。

6名志愿者一次po 12.2 mg奥氮平后平均C_max是11 μg/L,T_max为4.9 h，Vd为10.3～18.4 L/kg，表明组织分布较广，AUC为227(μg^。h）／L, cL为19～21.3 L／h , t_1/2β为27～38.6 h, 代谢物从尿排泄52%，从粪排泄23%。

老年人服奥氮平后的t_1/2β延长,16位年龄大于65岁老人的t_1/2β(48.8～54.9 h)明显较8位20～40岁的年青人(29～38.6 h)长, 女性t_1/2β为38.6～54.9 h,明显较同龄男性长(t_1/2β为29～48.8 h)^［8］。

1.4临床药理学服奥氮平后临床评测指标为BPRS及BPRS-Anchored量表及PANSS，SANS及CGI-S量表^［8］。BPRS分数减少40%以上判定为有效，如果6次随访（≥3周的治疗）BPRS总分≤18也可判定为有效。

1.4.1短期疗效评价Beasley等^［13］将患者分为低(2.5～7.5 mg/d ) 、中(7.5～12.5 mg/d)、高(12.5～17.5 mg/d )三个剂量组进行研究，发现疗效有剂量相关性的提高趋势，但无明显统计差异,其中低剂量组BPRS下降16%～33%，中剂量组下降29%～34%，高剂量组下降36%～39%。用BPRS阳性及阴性二亚型或用CGI-S来评价疗效时,量效关系不明显,低、中、高剂量组BPRS阳性分数下降分别为21%，32%和33%, BPRS阴性分数下降分别为21%，20%和41%。

与安慰剂对比