摘要目的：探讨目前帕金森病（PD）治疗的策略问题。方法：总结分析PD的药物和手术治疗的最新进展、疗效、适应证及其存在的问题。结果：药物治疗并不能控制所有的PD症状，且疗效逐渐衰减，特别是伴随长期使用左旋多巴而出现的异动症和“开、关”波动现象，具有与PD本身症状同样严重的致残性；苍白球腹后部切开术对PD各种症状及其医源性并发症具有全面、稳定的治疗效果。结论：药物与手术有协同作用。发挥药物的最大功效，外科治疗药物的不足并从根本上消除或缓解药物治疗的不良反应，是当前PD治疗的新策略。

SYNERGIC TREATMENT OF PARKINSON’S DISEASE

Li Yongjie,Duan Anan,Zhao Guoguang,et al.

(Institute of Beijing Functional Neurosurgery,Xuanwu Hospital

Capital University of Medical Sciences,Beijing 100053)

ABSTRACTOBJECTIVE：The therapeutic strategy for Parkinson's disease(PD)was explored.METHODS:The latest progresses,efficacy,indications,and problems of drugs and surgeries for treatment of PD were reviewed and analyzed.RESULTS:Not all symptoms could be controlled by drug therapy and its efficacy was gradually decreased during continuous medication and its ADRs such as dyskinesia and “on & off”may also cause disablement.Posteroventral pallidotomy can abolish all Parkinson’s symptoms including pharmaceutical complications.CONCLUSION:Combination therapy of drug and surgery are current strategy for treatment of PD,for the drug efficacy could be maximally bring into play and its ADRs,especially L-dopa induced ADRs,could be eliminated by surgery.

KEY WORDSParkinson’s disease;Dopamine;Posteroventral pallidotomy

帕金森病（PD）被定义为脑中多巴胺能神经元的退行性变所导致的运动功能紊乱病。围绕着如何有效地增加患者脑中多巴胺的含量及活动性的“补偿疗法”，目前已达到了相当完善的程度，并开发了许多抗PD新药。苍白球腹后部切开术是PD治疗史上继左旋多巴之后的又一次革命，它因全面改善PD各种症状，而导致世界范围内PD手术治疗的复兴。但药物治疗与手术治疗关系如何？手术后是否还需继续服药？是我们在PD治疗中常常遇到的问题。

本文将回顾目前PD药物治疗及其面临的问题，手术治疗的最新进展，结合作者在国内外的一些经验及体会，提出目前PD治疗的新策略。

1药物治疗

1.1左旋多巴及其复合制剂左旋多巴（L-dopa）及其复合制剂是治疗PD的基础用药，是最有效的抗PD药。作为多巴胺直接代谢前体，与多巴胺不同的是，它能通过血脑屏障(BBB)发挥中枢作用。外周脱羧酶抑制剂与L-dopa联合用药，可显著降低外周L-dopa转化为多巴胺的速度，增加进入脑组织中的药物浓度，从而减少L-dopa口服用量，减轻多巴胺外周作用所带来的严重胃肠道及心血管不良反应，如恶心、呕吐和血压波动等。卡比多巴（carbidopa）和苄丝肼（benserazide）都是外周左旋芳香族氨基酸脱羧酶抑制剂，与L-dopa复合物分别称为息宁（Sinemet）和美多巴（Madopar），是目前应用最普遍且最有效的抗PD药。缓释息宁或控释息宁通过延长吸收时间增加药物作用时程，因而对峰剂量异动症（peak dose dyskinesia）和/或”开、关“波动现象有明显的优势。但较低的峰剂量往往使有些患者不能从控释息宁中得到最佳的药物治疗效果，需要加服非缓释制剂或多巴胺受体激动剂。控释片的设计相当合理，通常是一个温和的早期治疗用药，但药效却因个体胃排空速度及吸收功能差异而有较大差异，且生物利用度较低，一般在48％左右^［1］。国内控释息宁剂型是50/200（carbidopa/L-dopa，mg/mg），

缺少其他剂型的选择，如25/100和50/100。主要的不良反应是胃肠反应。卡比多巴用量不宜超过150～200 mg/d。目前国内尚未见到控释美多巴，也没有普通片的息宁，可供选择品种少。

需要特别指出的是，动物蛋白尤其是奶制品中含有很高浓度的中性氨基酸，与小肠及BBB的L-dopa竞争主动转运系统，导致L-dopa的生物利用度明显下降。研究工作证明，60 mg的奶蛋白（大约是两汤勺牛奶）将会影响125 mg L-dopa的转运和吸收过程，阻碍疗效达4h之久^［2］。因此，服用美多巴或息宁时不能食奶制品。临床中相当数量的患者乃至初诊医生在此重要环节上疏于认识或缺乏重视。

1.2其他抗PD的药物

1.2.1多巴胺受体激动剂多巴胺受体激动剂通常与L-dopa联合用药，能直接刺激突触后多巴胺受体，补偿脑中退化的多巴胺功能。特点是药效长，能通过肠壁普通氨基酸转运系统无限量地吸收，联合用药有利于减轻L-dopa的不良反应。多巴胺受体激动剂的不良反应与多巴胺不良反应相似，均源自外周及中枢多巴胺功能的加强，如用药之初的胃肠不适、体位性低血压、精神症状、加重异动症等。甲磺酸培高利特(协良行)对多巴胺受体D₁的激动作用强于D₂，是最有效的多巴胺受体激动剂之一，剂量0.3～0.5 mg/d时具有与溴隐亭同样的疗效；溴隐亭是一种麦角生物碱，具有较强的D₂受体激动作用，与L-dopa合用能减轻运动波动性。但联合用药比单独用L-dopa产生更为严重的幻觉和精神症状。用量为5～20 mg/d，bid或qid，与甲磺酸培高利特相比大约是10∶1；阿朴吗啡兴奋多巴胺D₁和D₂受体，并能一定程度地兴奋5-HT受体。可以注射使用（0.5 mg，sc），具有见效快的特点，对于翻转突然发生的“关”状态有着特殊的意义，对痛性痉挛也有一定的效果；泰舒达，90年代初开始使用，可与L-dopa合用，耐受性较好，还有抗抑郁作用。

1.2.2谷氨酸能拮抗剂金刚烷胺是一种抗病毒药，意外地被发现具有改善多种PD症状的作用，因而一直作为联合用药。其作用机制尚不完全清楚，可能是临床上有效的NMDA受体拮抗剂。它不但能促进体内多巴胺的释放，而且还能阻断NMDA受体，起到神经保护作用^［3］。

1.2.3抗胆碱类药历史上首先成功地用于治疗PD震颤症状的是抗胆碱类药，至今仍作为与L-dopa联合用药的成分。由于胆碱能神经元的活动性相对提高，PD患者脑中纹状体处于解抑制状态，胆碱能受体阻断剂能够对抗这种作用。普遍存在的不良反应限制了这类药物临床治疗上的首选性，这些不良反应包括口干、尿潴留、痴呆及明显的记忆障碍。代表药物是安坦（Artane），很容易通过BBB，在纹状体中拮抗活跃的胆碱能活动，缓解震颤及僵直。

1.2.4选择性5-HT再摄取抑制剂越来越多的研究工作证明，5-HT具有协同基底节多巴胺神经元活动,功能上补偿多巴胺递质缺乏的作用^［4］。较为严重的行动迟缓型PD被认为是共同缺乏多巴胺和5-HT两种递质。选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRIs)通过抑制5-HT的再摄取及代谢，增加突触间隙5-HT的浓度，包括氟西汀（fluoxetine，商品名百忧解Prozac），帕罗西汀（paroxetine，商品名赛乐特）和舍曲林（sertraline，商品名郁乐复），属于抗抑郁药，对抑郁、痴呆及行动迟缓有明显的疗效。有报道指出，氟西汀还能矫正L-dopa诱导的异动症及体位性低血压。SSRIs疗法的不良反应称为5-HT综合征，表现为恶心、呕吐、腹泻及面色潮红。

1.2.5单胺氧化酶抑制剂和儿茶酚胺氧甲基转移酶抑制剂单胺氧化酶（MAO）抑制剂和儿茶酚胺氧甲基转移酶（COMT）抑制剂通过抑制多巴胺的降解，维持脑中多巴胺的治疗浓度。丙炔苯丙胺（Selegiline，Eldepryl，Jumex，咪多吡）是一种选择性MAO（b） 抑制剂，用量5～10 mg/d，特异性地抑制纹状体中多巴胺的降解，提高多巴胺的浓度。丙炔苯丙胺曾经以延缓L-dopa疗法、降低L-dopa用量、预防并阻碍MPTP诱导的PD综合征而被广泛使用。值得注意的是，丙炔苯丙胺与L-dopa联合用药的患者与L-dopa单独用药的患者相比，前者的死亡率要高60％^［5］。丙炔苯丙胺的代谢产物是半衰期达18～24 h的安非他命和盐酸脱氧麻黄碱，它们有心血管及植物神经的活性，对单胺神经元也有毒性作用，在L-dopa存在的情况下更加明显。因此，丙炔苯丙胺的使用问题是值得认真研究的。

2.3药物治疗面临的问题此处PD药物治疗面临的问题，主要是指L-dopa治疗的局限性、药效的衰退及其严重的不良反应。尽管相当一部分的患者在服药的初期有较严重的胃肠道反应，但大多数的患者通过一段时间的适应和改变服药的方式，如饭后或饭中间服，可克服恶心和呕吐等不适。L-dopa还可引起恶梦、幻觉及精神错乱等，是由于服药剂量较大或加强剂（如多巴胺受体激动剂）使用太多导致的，应立即降低药量并作对症处理。

L-dopa并不能控制PD的所有症状，它对肌僵直和行动迟缓的作用强于震颤。不同亚型的帕金森病患者，对药物的反应似乎有较大的差别，一部分患者的震颤症状根本不能被 L-dopa控制，尤其是在疾病进展若干年之后。

长期维持体内多巴胺的有效治疗浓度，将逐渐导致一种运动功能紊乱的新现象，即L-dopa衰竭综合征（LDFS）。LDFS是一种医源性症状，具有与PD本身症状同样严重的致残性。四肢及躯干的运动过多及异常的肌肉收缩和