摘要综述比阿培南体外和体内抗菌作用及其对β-内酰胺酶的稳定性、毒性、药代动力学和临床应用。

PHARMACOLOGY AND CLINICAL USES OF BIAPENEM，A NEW CARBAPENEM

Lin Futian

(Institute of Medical Biotechnology,Chinese Academy of

Medical Sciences,Beijing 100050)

ABSTRACTThe in vitro and in vivo antibacterial activities,the stability to β-lactamase,the toxicity,the pharmacokinetics,and the clinical uses of biapenem were reviewed.

KEY WORDSBiapenem ;Antibacterial activity;Pharmacokinetics;Clinical effects；Side reaction

碳青霉烯类(Carbapenems)属于β-内酰胺全新结构的抗生素。它对G^-和G⁺菌、需氧菌和厌氧菌等均具有超广谱强效抗菌作用，并有良好的组织渗透性。近几年来陆续报道了碳青霉烯类抗生素，已应用于临床的有亚胺培南(imipenem,IPM)、美罗培南(meropenem)、帕尼培南(panipenem)以及拜埃培南等，经临床应用证明对各种细菌感染疗效优异，毒副反应少。本文综述比阿培南(biapenem,BIPM)的药理和临床作用。

1抗菌作用

1.1体外抗菌作用BIPM对G^-、G⁺菌和厌氧菌等均具有广谱和强效抗菌活性，临床分离G^-菌1 145株，其MIC₉₀范围为0.1～3.13 μg/ml，其抗菌活性比同系物IPM强2倍；临床分离G⁺菌456株，其MIC₉₀≤0.006～3.13 μg/ml，其中金葡菌、表葡菌、化脓性链球菌和肺炎球菌对本品高度敏感，但耐甲氧西林的金葡菌和表葡菌与本品有交叉耐药^［1］。本品对脆弱拟杆菌也有良好抗菌活性，其MIC₉₀为1.56 μg/ml。村上研一郎等^［2］测定BIPM对临床分离的G⁺菌和肠杆菌科细菌的抗菌活性，其结果表明，本品对G⁺球菌的抗菌活性与IPM相似或略弱。对肠道杆菌科，本品抗菌活性强于IPM，对非发酵G^-杆菌的抗菌活性，尤其对绿脓杆菌和耐GM的绿脓杆菌，本品抗菌活性比IPM强2倍。Peperstn等^［3］测定临床分离致病菌198株的抗菌活性，表明本品对大多数肠道杆菌、假单孢菌属和不动杆菌的抗菌活性强于IPM，对葡萄球菌和链球菌的活性，本品比IPM为弱。BIPM对厌氧菌均具有广谱抗菌活性，对大多数的厌氧菌的MIC₉₀0.05～1.56 μg/ml，其抗菌活性与IPM和美罗培南相似^［4，5］，而比拉氧头孢和头孢他啶(CAZ)为强。BIPM在MIC时对各种细菌即能达到杀菌作用(MBC)，其MIC与MBC相似或一致；绿脓杆菌和大肠杆菌在MIC作用下，引起细菌形态改变成球状菌，超过MIC以上时，细菌则呈现溶解现象^［6］。

1.2对肾脱氢肽酶I(DHP-I)和β-内酰胺酶的稳定性IPM单独给药，在体内易被DHP-I失活，因此，临床应用的制剂与DHP-I抑制剂联用，保护IPM免遭失活，达到治疗效果。BIPM对DHP-I极为稳定，无需与DHP-I抑制剂联用，在体内保持稳定。Hikida等测定BIPM对多种DHP-I的稳定性，结果表明，BIPM对猪、猴和人等DHP-I的水解率均很低。在人DHP-I的培养基中，30℃孵育2 h，BIPM残留活性为93.3%，而对照组IPM活性完全消失^［7］。Ubukata等测定BIPM对各种细菌产生的β-内酰胺酶的稳定性，与IPM和CAZ进行比较，结果表明，大肠杆菌产生的P_caseⅠ,Ⅱ和IV以及金葡菌产生的P_caseV，对本品相对水解率为＜0.01%～0.24%，与IPM和CAZ相似；大肠杆菌、阴沟肠杆菌、枸橼酸杆菌、沙雷氏菌和绿脓杆菌等产生的C_case等对本品水解率仅为＜0.01%～0.63%，与对照药相似；嗜麦芽黄杆菌产生的C_xaseⅠ和Ⅱ的水解率为0.13%～18.4%，对C_xaseⅠ，本品与IPM相一致，比CAZ强15倍，对C_xaseⅡ，本品比IPM优2倍。原京子等测定了本品和其他参考药对阴沟肠杆菌、普通和奇异变形杆菌、大肠杆菌、肺炎杆菌产生头孢菌素酶和青霉素酶的稳定性，结果指出，上述细菌产生的CEP_case的Ia，Ic和Ⅱb型均很稳定，优于IPM、SBT和CVA^〔7〕；大肠杆菌和肺炎杆菌产生的PcaseⅠ的Ⅲ和IVb型，其稳定性明显优于IPM，产生P_caseⅡ的Va型稳定性比IPM优5倍。

1.3BIPM的抗生素后效应(PAE)BIPM对各种细菌有良好的PAE，佐夕木一寻等^〔9〕测定BIPM的体外PAE，本品用4倍MIC与试验菌接触1.5 h，其结果指出，BIPM和IPM对MRSA的PAE分别为6.2和7 h，而对照药氧氟沙星(OFLX)的PAE，仅1.8 h；对绿脓杆菌的PAE，BIPM为0.5～3 h，与IPM和OFLX相似。户恭一等^〔10〕测定体内PAE，采用白细胞减少的小鼠腿部，分别感染金葡菌、绿脓杆菌或肺炎杆菌后，按50 mg/kg sc，不同时间将小鼠感染部位取样，进行活菌计数(PAE)和细菌再生长效应(ERT)。结果表明，BIPM有较长的PAE(1.7～3.0 h)，而IPM的PAE为0.5～2.7 h，BIPM的ERT为6.2～10.2 h，IPM的ERT为2.9～9.5 h。上述结果可以看出两药均有良好的PAE，且体内PAE明显优于体外。

1.4影响抗菌活性的诸因素BIPM对各种不同环境的抗菌活性无明显影响。吉田益史等^〔11〕用4种不同成分，不同pH，不同浓度的马血清和接种菌量的培养基，应用金葡菌、大肠杆菌、肺炎杆菌和绿脓杆菌等7株试验菌测定对BIPM抗菌活性的影响。结果表明，BIPM对上述4种因素的抗菌活性均未见明显影响。

1.5体内抗菌作用BIPM的体外抗菌活性与IPM和其碳青霉烯相似，但对小鼠感染G^-或G⁺菌均有优良保护作用^［2，3］。尤其本品对绿脓杆菌的小鼠感染的效果比IPM/CST为优越，比其他参考药优25～625倍；即使绿脓杆菌与大肠杆菌混合感染，本品同样有优良保护效果。

Petersen等^〔3〕观察了对绿脓杆菌的保护效果，也证明本品有优良保护作用。西野武志等^〔6〕研究了本品对沙雷菌、绿脓杆菌或乙酸钙不动杆菌的小鼠感染效果，结果表明，本品对上述感染保护效果优于同系物IPM/CST和美罗培南，也优于其他参考药。

2药代动力学

BIPM的药代动力学性能与IPM相似，山下宪昭等^〔13〕采用¹⁴ C标记BIPM，按10 mg/kg给狗和猴静注或静滴，测定¹⁴ C血药浓度和排泄量。结果表明，静注后即测血药浓度，狗43.7 μg/ml，猴48.3 μg/ml，狗和猴t_1/2β分别为26.2和9.9 h，AUC分别为58.8和62.2(μg*h)/ml；多次与单次静注给药，本品的药代动力学参数无明显差异，但静滴的血药浓度明显比静注为低。本品在体内稳定，在血和尿中以原药为主。肾功能不全的动物，其t_1/2β延长。BIPM主要在尿中排泄，24 h的尿中回收率为99.3%，其中77%为原药^［13］。本品除在脑和脊髓仅有微量外，在各器官或组织均有广泛分布，其肾和膀胱的药物浓度最高，其次为皮肤、肺和肝等。齐藤玲等^〔14〕观察了健康志愿者静滴本品(0.3g)与IPM/CST(0.5 g/0.5g)比较血药浓度和尿中排泄，其结果本品Cmax为18.9 μg/ml，IPM/CST为31.4 μg/ml，AUC分别为27.2和41.7(μg*h)/ml，t_1/2β分别为1.1和0.9 h，12 h的尿中排泄量分别为61.5%和66.2%。

3毒性

BIPM的急性毒性低，小鼠和大鼠iv的LD₅₀＞2 000 mg/kg,狗静脉LD₅₀＞1 000 mg/kg。大鼠iv 300或600mg/(kg*d)，为期1月或3月，未见动物死亡，其毒性反应为腹泻，后期体重下降，停药时病理组织检查肾皮质近曲小管上皮细胞浊肿，脾和盲肠的重量增加，但停药后均能恢复正常。狗iv 30 mg/(kg*d)为期1月和20 mg/(kg*d)为期3月属于无毒性反应剂量。剂量为100～300 mg/kg为期1月或60～200 mg/kg为期3月，则有体重减轻和稀便，停药后则恢复正常。急性肾毒性试验表明，兔iv大剂量头孢噻啶则引起肾毒性，而本品和IPM/CST在等剂量条件下则未见肾损害^〔16〕。经生殖毒性3个阶段试验，本品对胚胎和幼鼠F₁ 或F₂代的发育和活动均未见异常^〔17〕。

4

一般药理作用

BIPM经一般药理试验未见明显不良反应^〔18〕。本品对自主活动、药物诱导催眠或电休克等均未见明显影响，对大鼠体温和炎症痛觉无明显影响。兔iv 300 mg/kg对脑电波和呼吸未见明显异常，小鼠脑室内注射300 μg，未引起行为改变。麻醉狗iv 100 mg/kg时引起轻度的血压下降和心律减慢，但30 mg/kg时则未见上述影响。BIPM在10^-4g/ml对离体豚鼠回肠舒缩反应，小鼠iv 30和100 mg/kg对其他药物引起肠蠕动，麻醉豚鼠静注上述剂量对肺溢流量等均未见明显影响；大鼠静注上述剂量，对大鼠肝功能BSP潴留以及肾排泄尿量，尿中电解质Na⁺、K⁺、Cl^-浓度等肾功能均在正常范围内；在体外，BIPM 10^-4mol/L对ADP和胶原引起血小板凝集，兔血浆凝血酶原时间和部分活化促凝血酶原时间等均未见明显影响；在相同浓度下对兔红细胞未见溶血现象。

5临床应用