摘要目的：阐述活性氧在胃十二指肠溃疡发病过程中的作用以及临床应用抗氧化剂预防和治疗该病的可能性。方法：归纳活性氧以及抗氧化剂在多种类型胃溃疡中的作用。结果与结论：活性氧与许多类型胃溃疡有关，抗氧化剂对这类胃十二指肠溃疡有治疗价值。

PROGRESS IN RESEARCH ON TREATMENT OF GASTRODUODENAL

ULCERS BY ANTIOXIDANTS

Ding Qinxue,Liu Gengtao

(Department of Pharmacology,Institute of Materia Medica,Peking Union

Medical College,Chinese Academy of Medical Sciences,Beijing 100050)

ABSTRACTOBJECTIVE:To illustrate the roles of reactive oxygen species in the incidence of gastro duodenal ulcer and the potential possibility of antioxidants inprevention and treatment of the disease.METHODS:The effects of reactive oxygen species and antioxidants on gastroduodenal ulcers were summerized.RESULTS AND CONCLUSION:Reactive oxygen species are closely related to many gastroduodenal ulcers and antioxidants are valuable in treatment of these diseases.

KEY WORDS Reactive oxygen species；Antioxidants；Gastric and duodenal ulcer

通常认为胃十二指肠溃疡发病机制是由于机体自身抗溃疡因子(包括粘膜屏障、前列腺素E等)和致溃疡因子(包括胃酸、胃蛋白酶等)平衡失调所致。近年来研究表明，活性氧，包括超氧阴离子(O₂^*-)，过氧化氢(H₂O₂)、羟自由基(OH*)等一类化学性质较为活泼的小分子与胃十二指肠溃疡，包括消化性溃疡和应激性溃疡发病有关。抗氧化剂通过直接清除过量自由基或者抑制体内自由基生成，增强机体抗氧化能力，保护其免遭自由基伤害。本文就活性氧与胃十二指肠溃疡发病关系以及抗氧化剂治疗胃十二指肠溃疡有关文献作简要综述，以期从新的角度加深对这一常见疾病发病机理的认识，同时探索抗氧化剂治疗胃十二指肠溃疡潜在用途。

1活性氧与胃十二指肠溃疡

体内活性氧产生有多种途径，如黄嘌呤／黄嘌呤氧化酶(X／XO)，细胞膜NAD(P)H氧化酶，线粒体内膜呼吸链等。外源性物质经机体代谢也可能产生活性氧等中间代谢物。活性氧与不同类型的溃疡，如消化性溃疡，包括非甾体类抗炎药(NSAID)引发的溃疡，乙醇引起的溃疡，幽门螺杆菌(Hp)导致的溃疡等以及应激性溃疡，包括各种刺激如创伤、休克、紧张等因素引起的溃疡有着程度不同的联系。

NSAID是花生四烯酸(AA)代谢过程中环氧酶(CO)抑制剂，它对胃上皮细胞作用包括① 抑制CO活性，减少PGE合成；② 由于CO被抑制，脂氧酶(LO)代谢途径被激活，AA经LO代谢途径产生白三烯LTB₄和肽白三烯LTC₄、LTD₄等。LTB₄是极强的中性粒细胞趋化剂和聚集剂，同时促进中性粒细胞脱颗粒，释放O₂^*-、H₂O₂等活性氧，损伤粘膜细胞^［1］。PGE不仅是胃粘膜直接保护因子，也是中性粒细胞激活和粘连抑制剂，PGE合成减少进一步增强LTB₄的中性粒细胞激活功能，加重粘膜细胞损伤。另外LTB₄中性粒细胞聚集作用可导致胃粘膜区微循环被中性粒细胞堵塞，形成白细胞血栓，造成局部缺血，激活血管内皮细胞内黄嘌呤脱氢酶(XD)转化成XO，产生O₂^*-，H₂O₂等^［2，3］。肽白三烯LTC₄、LTD₄等是强平滑肌收缩剂，引起胃粘膜血管收缩局部缺血，刺激XO生成，从而产生活性氧，造成胃粘膜损伤^［4］。

乙醇型溃疡如何产生活性氧目前尚不完全清楚。实验表明，别嘌呤醇明显保护乙醇引发的大鼠胃溃疡，提示X／XO系统参与产生O₂^*-［2］；Szelenyi^［5］等认为，乙醇在胃粘膜细胞外可直接产生自由基，经紫外线照射处理的乙醇更容易生成CH₃CHOH^·

CH₃CH₂H+O₂→CH₃CHOH^·+O₂^*-+H⁺

Hp与消化性溃疡关系密切，它在胃癌发生过程中有重要作用。Hp损伤胃粘膜机理目前不很清楚。研究表明，Hp分泌独有的蛋白酶，可分解胃粘膜蛋白；其高活性的脲酶可分解尿素产生NH₃，导致胃粘膜局部区域(胃窦)pH升高，抑制线粒体呼吸和三羧酸循环。值得一提的是：Hp表面蛋白及其分泌的细菌毒素等是很强的中性粒细胞趋化因子和激活剂，大量中性粒细胞聚集并激活，释放O₂^*-、H₂O₂等。Andersen等证实，Hp感染区(胃窦)绝大部分伴有炎症细胞浸润。H₂O₂与CI^反应生成次氯酸(HClO)，HClO与NH₃反应生NH₂Cl，其毒性比H₂O₂更强，加重胃溃疡损伤^〔6〕。

应激性胃溃疡产生包括各种刺激(冷、热、电、低血压、休克等)经大脑边缘系统和下丘脑传导到延髓和迷走神经，再沿脊髓传导到脏神经，脏神经兴奋导致胃粘膜局部毛细血管收缩，血管收缩后在与活性氧产生有关的继发生反应包括：①血管内皮细胞XD转化为XO，产生O₂^*-、H₂O₂等；②引起中性粒细胞浸润，并刺激中性粒细胞释放H₂O₂等^［7～9］。

目前多认为应激性溃疡主要是由胃粘膜局部微循环障碍引起的。活性氧产生与释放很可能是微循环障碍引起缺血后的一个继发现象。缺血除导致活性氧产生外，其他不良后果还包括组织营养缺乏，胃粘膜抗酸能力下降，内皮素(ET)、血小板活化因子(PAF)、LTs等的释放，这些不良后果合并在一起，加重溃疡症状。

活性氧对胃组织损伤作用表现在以下几方面：① 引发细胞(质)膜脂质过氧化，导致溶酶体破裂，释放水解酶损伤细胞。② 破坏上皮细胞基底膜主要成份透明质酸。③ 超氧阴离子灭活一氧化氮(NO)，引起胃粘膜血管收缩，加重胃粘膜细胞损伤。④ 超氧阴离子抑制肉芽形成，阻碍溃疡愈合进程，见图1。

图1各种类型胃溃疡与活性氧关系示意图

2抗氧化剂与胃十二指肠溃疡治疗

广义讲，所有能减轻氧应激对机体损伤的物质均归属于抗氧化剂，既包括直接自由基清除剂如还原性物质谷胱甘肽(GSH)、a-生育酚(维生素E)等，抗氧化酶类如超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘酞过氧化物酶(GSH-Px)等；也包括抑制自由基生成的化合物，如铁离子络合剂去铁敏(CEF，抑制羟自由基生成)、别嘌呤醇(黄嘌呤氧化酶抑制剂，抑制超氧阴离子生成)。另外，某些物质如N-乙酰-L-半胱氨酸(NAC)能增强机体还原能力，也是抗氧化剂。抗氧化剂用于胃十二指肠溃疡实验研究和临床治疗的报道均有不少。

2.1抗氧化剂与实验性胃十二指肠溃疡治疗

2.1.1NSAID型溃疡Soldato等^［1］报道，前列腺素E₂(PGE₂)或西咪替丁对消炎痛诱发的大鼠胃溃疡无明显治疗作用。自由基清除剂氨基比林、硫脲及其衍生物NK 447以及LO抑制剂BenoxaprofenBW755等能消除溃疡症状。Pihan等^［2］证实，SOD、CAT减轻阿司匹林引起的胃粘膜损伤，Vaananenn等^［3］也证实SOD、CAT和铁离子络合剂DEF明显减轻消炎痛胃粘膜损伤。Pihan等在实验中还发现，别嘌呤醇对消炎痛引起的胃粘膜损害无保护作用，提示活性氧主要不是由X/XO途径产生。Wallace等^［4］认为NSAID引起的胃溃疡是中性粒细胞依赖性过程。他们采用抗中性粒细胞血清引起大鼠血液中性粒细胞数减少(该血清对胃酸分泌和PG均无影响)，结果大鼠对消炎痛胃粘膜损伤有明显耐受性；另用氨甲喋呤降低血液中性粒细胞数目，同样减轻消失痛引起的胃损伤。据此推断，炎症中性粒细胞释放O₂^*-、H₂O₂等可能为活性氧主要来源。

2.1.2乙醇型胃溃疡乙醇型胃溃疡与活性氧有关。Pihan等^［2］发现，SOD、CAT对乙醇型大鼠胃溃疡有保护作用。Szelenyi等^［6］也证实口服SOD能降低乙醇引起的胃粘膜损伤，大鼠预先给予SOD抑制剂二乙基氨荒酸盐(DDC)则加重乙醇引起粘膜损伤。羟基自由基清除剂硫脲、二甲基亚砜(DMSO，OH*清除剂)等剂量依赖地保护乙醇胃粘膜损伤。别嘌呤也有明显保护作用。Mutoh等^［10］将体外培养胃粘膜细胞与乙醇温孵造成细胞损伤，培养液中加入GSH前体物NAC明显减轻细胞损伤；加入GSH清除剂二乙酰马莱酰胺(DEM)则加重细胞损伤。Wallace等^［11］报道，乙醇剂量依赖性的刺激胃粘膜LTC₄、LTB₄合成，LT合成抑制剂BW755能明显减轻大鼠口服乙醇引起的胃粘膜损伤，可能原因是乙醇引起的细胞功能异常，导致磷脂酶激活，花生四烯酸生成增加，LTC等生成相应增加。由于LTC₄