摘要目的：综述双氟去氧胞苷的药理及临床应用。方法：采用常规的体内、体外及临床方法评价本药。结果与结论：双氟去氧胞苷对非小细胞肺癌疗效较好，且副作用较小。

PHARMACOLOGY AND CLINIC OF A NEW ANTICANCER DRUG-GEMCITABINE

Pan Qichao

(Cancer Institute,Sun Yan-sen University of Medical Sciences,Guangzhou 510060)

ABSTRACTOBJECTIVE：To review the pharmacology and clinical application of gemcitabine.METHODS:The in vitro,in vivo and clinical data of gemcitabine were evaluated by usual method.RESULT AND CONCLUSION:Gemcitabine is effective and safe in the treatment of NSCLC.

KEY WORDSGemcitabine(GCB);Pharmacology;Clinical application

双氟去氧胞苷(gemcitabine,dFdC,GCB)是胞苷2位去氧，为双氟取代之产物，属核苷类化合物，对非小细肺癌疗效较好。下面就其药理与临床作一综述。

1抗瘤作用

1.1体外试验Hertel等^〔1〕证明GCB对人白血病CCRF-CEM株有明显抑制作用，IC₅₀约为1 ng/ml，脱氧胞苷(dCR)可对抗之。Gandhi等^〔2〕证明对人K562白血病细胞也有抑制作用。

HT29结肠癌细胞^〔3〕，能迅速将GCB磷酸化而活化，产物排泄缓慢，同时可抑制DNA合成，IC₅₀仅为0.03 μmol/L。GCB为强力放射增敏剂，增强比为1.8以上。GCB先用，或接触时间愈长，增敏愈明显。乳癌MCF-7细胞及胰腺癌亦证明GCB有放射增敏作用。提示在临床上可与放射合用。

用GCB与顺铂治疗A2784卵巢癌及其抗顺铂细胞株有协同作用，尤其先给顺铂，但短时间接触则否。各种细胞株中，先用GCB继用顺铂均可见协同作用。对于抗GCB的卵巢癌AG6000株，两药序贯应用则可见相加作用。对于非小细胞肺癌(NSCLC)的H322株及头颈鳞癌的SCC22B株，亦见有协同作用。

1.2体内试验Hertel LW等证明，GCB在1.25～40 mg/(kg*d)剂量下能抑制L1210白血病，而在5.0 mg/kg时，生命延长率(ILS)100%。对P388白血病亦有效，ILS约93%；对C₃H小鼠的X-5663骨髓瘤每次2.5～40 mg/kg，每隔3 d注射1次，抑制率(IR)接近100%；对C57BL/6鼠的CA755 IR亦接近100%；对B-16黑色素瘤(IR＝98%)均优于阿糖胞苷(AraC)。而对AraC很敏感的M5026肿瘤，GCB疗效更强，且治疗指数更高。

对裸小鼠在0，3，6，9 d给GCB100 mg/kg；在0，6 d给DDP 4 mg/kg。前4 h或后给GCB，对敏感的头颈癌HNX-22B有相加作用，对顺铂不敏感的肿瘤则否。可能因DDP加成物较易形成，且DNA切除修复受抑制。GCB对裸鼠移植的人肺癌、乳癌、头颈癌、结肠癌及卵巢癌均有效。

Peters GJ等^〔4〕证明GCB加顺铂对头颈癌HNX-22B人癌裸鼠移植疗效有相加作用。但对头颈癌HNX-14C及结肠癌26-10则疗效未见相加。

毒性作用：小鼠用GCB 500 mg/kg注射，会发生脚软及脱毛。

2作用机制^〔3〕

GCB在胞内首先受去氧胞苷激酶(dCK)所催化，变为一磷酸化物dFdCMP，继而变成dFdCDP及dFdCTP，然后活化。所以限速酶为dCK酶，GCB是前药。GCBTP是主要(85%～90%)的胞内活性代谢物，比AraCTP要强20倍，无dCK酶的细胞株无效。dCR可将其作用扭转，但GCB比AraC透过速度快65%，GCB对dCK亲和力比AraC约强1倍(Km=3.6∶8.8 μmol/L)，其t_1/2α＝3.9 h，t_1/2β＞16 h，而AraCTP仅为单相t_1/2＝0.7 h。GCB保留较长，与其疗效较长有关^〔4〕。当GCBTP掺入DNA末端时，还可再掺入一个去氧核苷酸(dNTP)，但以后DNA多聚酶就不能再催化合成DNA，称为掩盖的链中断，这是GCB的细胞毒作用的主要原因。因此，可将GCB“锁”在DNA中，酶不能将这个末二位的GCB除去，而它的存在又可阻止DNA链的延长。由于DNA合成停止，细胞死亡，具有凋亡(apoptosis)的形态学和生物化学特征。GCB还有以下几方面的作用：① 二磷酸GCB(dFdCDP)可抑制核糖核酸还原酶(RR)，阻止核糖核苷酸(NDP)还原为去氧核糖核苷酸(dNDP),尤其是dCTP减少，更有利于GCB掺入DNA显效。② GCB活化增加因dCTP减少，它对于dCK酶活性的抑制减少，GCB活化增加。③ GCB降解减少GCB活化成dFdCMP后，可受dCMP脱氨酶激活，变为dFdUMP,随而降解及排出。dCTP减少可导致脱氨酶的失活；同时dFdCTP也直接抑制脱氨酶，因而降解减低。④ 自我加强作用^〔5～8〕上述dFdCTP增加，是自我加强作用之一，而脱氨降解减少是加强作用之二。

与化疗、放疗协同：对于损伤DNA的药物及放射等方法，GCB亦起协同作用，使损伤的DNA不能修复，导致细胞经凋亡而死。

与Ara C相比，GCB激活而磷酸化的效率强6倍。GCB可自身强化。GCB使DNA链中止比Ara C强。在与DNA结合后，GCB不易被切除。GCB抑制RR酶的作用较强。GCB的磷酸化物比Ara C的核苷酸不易脱氨而排泄。GCB对NSCLC的疗效好于Ara C。

3药代动力学^〔3，9〕

3.1228例患者，男性167例，女性61例，测定血药浓度，药物用500～3 600 mg/m²，输注0.4～4.75 h。1次/周，连用3周，休息1周。

GCB的药动学呈线性增加。曲线符合二室开放模型。药物清除(CL)、中央与周边室的分布容积(Vc与Vp)均与输注速度、体表面积及性别有关。

3.2男女性的数据不同，男∶女数据：清除率(CL，L/h*m²)＝66.8∶46.2，中央室分布(Vc，L/m²)=15.6∶11.3，短时输注的周边室分布(Vp，L/m²)＝31.5∶31.5，长时输注的周边室分布(Vp，L/m²)＝272∶272，短时输注的t_1/2(min)＝40∶50，长时输注的t_1/2(min)＝295∶371。

女比男平均CL低31%，平均Vc低28%。Vp在两性之间无大差别，但输注时间延长(可延至9倍)，t_1/2亦延至7倍多。若GCB输注1次/周，30 min/次，则其药动学差异无临床意义。妇女虽然CL较低，但不必减量。清除较快，用药1次/周，可回收药物的92%～98%。绝大多数药物由尿以dFdU形式排出，原药不足10%。药物可能在肝脏代谢。血浆蛋白结合率低，在血中核苷酸亦测不出。

Abbruzzese^〔9〕研究药动学参数，认为限量毒性为骨髓抑制。血药峰浓度与剂量成正比，消除为双相性。Grunewald R等^〔10〕对22例白血病患者，认为最大耐受量(MTD)可达4800 mg/m²，在6 h内静滴，输注后GCB血浆水平可达(26.5±9)μmol/L，GCBTP在白血病细胞中积累率依病人而不同，但保持线性。GCBTP的细胞内含量＞450 μmol/L，是双相消除，有较高的AUC及对DNA合成较明显的抑制。

4临床应用^{〔3，11～15〕}

4.1胰腺癌22个单位的多中心研究组，首先治疗晚期胰腺癌，由于难判断其客观缩小，故按止痛、功能状态、体重来判断临床改善反应(CBR)，要求维持4周以上。随机比较GCB与5-氟尿嘧啶(5-Fu)对初治患者的疗效。126例分为2组，一组用GCB 1 000 mg/m²，1次/周，输注30 min，用7周，休息1周，然后用3周，休息1周，循环用。另一组用5-Fu 400 mg/m²，1次/周，输注30 min，两组CBR反应为23.8%∶4.8%(P＝0.0025)。对GCB有效者(18例)平均生存率达10.68月；GCB全组(63人)5.65月，而5-Fu组(63人)为4.41月(P=0.0025)。所以用GCB治疗生存较佳及较长。Rothenberg ML等报道63例曾用5-Fu治疗后发展的患者，用GCB后疼痛减轻者22.2%，稳定者39.7%，CBR者27%；GCB有效例中数生存期为7.04月，全部患者中为3.85月；达到疾病发展的时间在有效者为4.57月，在全组为2.53月。客观部分缓解率为10.5%(6/57)。患者耐受良好。

4.2NSCLC

4.2.1单药治疗Hanson HH综述了美国、欧洲、南非单用GCB治疗NSCLC的疗效。可估价的328例中，总有效率为3%～22.5%，完全缓解(CR)率为0～3%。日本的一项实验表明，除19例经治者均无效外，初治的189例有效率16.3%～26%，均部分缓解(PR)。

Anderson H等^〔14〕总结了晚期的NSCLC 332例可估价者中，有效率20%，中数生存时间8.1～9.2月。毒性轻微而可逆。症状如咳嗽、咯血、疼痛、呼吸困难、食欲不振等的改善多于客观改善。用GCB后，1/3患者功能状态得到改善。用量一般为1 000(800～850)mg/m²，1次/周，有效率为18%～22％，但有的仅为3%，535例可估价者中有效率20%～23%。Abratt等的76例中有效率为20%^〔12〕。Anderson等的79例有效率为20%，但用量为90 mg/m²。2次/周者16例中有效率亦达19%。Lilenbaum等^〔15〕总结4组共211例，有效率在20%～24%之间。Manchester组的360例中改善率为：胸痛37%，呼吸困难51%，咳嗽为73%，咯血100%。

中数缓解时间在南非组中为12.7月，在欧洲及国际组则为8月。单药疗效与失碳长春碱(VRB)、紫杉醇、紫杉特尔及CPT-11的疗效大致相同。与顺铂有协同作用。

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