摘要目的：介绍抗真菌药物尤其是咪唑类和丙烯酰胺类药物与其他药物间的相互作用和其机制研究进展。方法：分别介绍抗真菌药物主要是通过作用于致病真菌细胞膜的角鲨烯环氧酶和细胞色素P450酶(尤其是3A4酶)，而再与其他作用于这些酶的药相互作用和其机制。结果与结论：应更好地发挥抗真菌药物和其他有关药物的作用，减少不良反应。

THE DRUG INTERACTIONS OF ANTIFUNGAL

AGENTS AND THEIR MECHANISUMS

Wu Shaoxi,Guo Ningru

(Institute of Dermatology,Chinese Academy of Medical Sciences

and Chinese Union Medical University,Nanjing 210042)

ABSTRACTOBJECTIVE：The interactions of antifungal agents including imidazoles and allylamines with other drugs were introduced.METHODS:The mechanisums of interaction of antifungal drugs were presented and drugs appears to be react with cytochrome P450 3A4 likely to occur interactions with antifungal agents.RESULTS AND CONCLUSION:The information included in this paper may be helpful in rational use of antifungal drugs in clinical and thus the ADRs of antifungal drugs may be reduced.

KEY WORDSImidazoles;Allylamines;Squalen epoxidase;Cytochrome P450;Interaction

自咪唑类抗真菌药临床应用以来，尤其是可口服的酮康唑问世以来，研究者发现通过作用于真菌细胞膜合成的途径中可影响细胞色素P450的一些酶，尤其是其中的3A4酶，可与其他有类似作用的药物发生相互作用，有时二药合用时可提高抗真菌药的药效，有时则降低其药效，或二药合用时可反过来被抗真菌药提高或降低其原有的药效^〔1〕。现就这些药物的相互作用情况及其可能机制，简要综述如下。

1抗真菌药与药物间的相互作用机制^〔2〕

1.1可提高抗真菌药药效者双氢克尿噻可提高氟康唑的药效，西咪替丁可提高特比萘芬的药效^〔3〕。

1.2可降低抗真菌药药效者巴比妥类可降低灰黄霉素药效，利福平可降低氟康唑的药效，利福平、异烟肼、苯妥英、H₂受体拮抗剂(抗酸和抗胆碱能药)及苯巴比妥可降低酮康唑的药效，利福平、异烟肼、苯巴比妥及卡马西平可降低伊曲康唑的药效，利福平、苯巴比妥可降低特比萘芬的药效^〔4〕。

1.3可被抗真菌药物提高药效者与酒精同服灰黄霉素更易引起酒精中毒。华法林、口服降糖药、苯妥英、环孢素、H₂-受体拮抗剂、特非那丁可被氟康唑提高疗效；苯妥英、华法林、环孢素、H₂受体拮抗剂、特非那丁、息斯敏、口服降糖药、地高辛、胰岛素、皮质类固醇及氯氮卓，可被酮康唑提高药效；苯妥英、华法林、环孢素、H₂受体拮抗剂、特非那丁、息斯敏、口服降糖药、地高辛、胰岛素、皮质类固醇、氯氮卓、三唑仑、咪哒唑、美乐地平、西沙必利及利眠宁可被伊曲康唑提高药效^〔5〕。

1.4可被抗真菌药降低药效者华法林、口服避孕药、环孢素可被灰黄霉素降低药效；口服避孕药可被氟康唑降低药效；安替比林、口服避孕药可被酮康唑降低药效；安替比林、口服避孕药可被伊曲康唑降低药效^〔6〕。

1.5作用机制及有关实验情况凡是作用于真菌细胞膜合成途径中的细胞色素P450中任何成分的咪唑类及三氮唑类药物，较易与同种有作用于此成分的药物如苯妥英、华法林、环孢素、H₂受体拮抗剂、口服降糖药、地高辛、三唑仑、西沙必利、美乐地辛、利眠宁、利福平、异烟肼、H₁受体拮抗剂、安替比林、口服避孕药等产生相互作用。而丙烯胺类抗真菌药，由于作用位点主要是在羊毛固醇的前体-角鲨烯环氧酶，因而影响角鲨烯的转化，从而使之一方面不能合成真菌细胞膜而发挥其抗真菌作用，另一方面是由于其转化失灵而造成角鲨烯大量堆积于真菌细胞内而使之不能存活，造成真菌死亡而产生抗真菌的作用。同时由于其不影响细胞色素P450的各个成分，因而与其他有关此类酶药物之间相互作用的机会较少^〔6〕。

已知人类细胞色素P450酶中已发现17～20种单体酶，其中第3族中的酶与药物间有密切关系，尤其是3A4酶。根据生物化学、免疫化学和酶的特性以及其序列的相似性，已发现18种人类细胞色素P450，而其中细胞色素P450之3A4及2C 8～2C 10是成人肝中主要的酶，因此，不涉及这2种酶的抗真菌药物就很少引起人类肝酶的改变^〔7〕。

Back等曾于1990年通过人类肝微粒体外研究酮康唑、伊曲康唑、氟康唑(唑类)及特比萘芬(丙烯胺类)与环孢素A及皮质类固醇之间的相互作用，先选用酮康唑的IC₅₀为(0.24±0.01)μmol/L，后测出伊曲康唑的IC₅₀是酮康唑的10倍，为(0.3±0.01)μmol/L，氟康唑及特比萘芬的IC₅₀为100 μmol/L，在这样浓度时，可明显抑制环孢素羟化酶代谢成M₁₇及M₁₉。同样，酮康唑对皮质类固醇代谢成6β羟化皮质类固醇的IC₅₀为2.4 μmol/L，而氟康唑及特比萘芬则无明显作用，这些资料可证明酮康唑是一种细胞色素P450 3A4的强有力抑制剂。此外，实验室证明氟康唑的抑制细胞色素P450 3A4的作用虽然明显为低，但由于其在血中多呈游离状态，故亦有一定抑制作用^〔8〕。

1992年Back又用同样方法观察了酮康唑与特比萘芬对甲苯磺丁脲、炔雌醇及环孢素A代谢的影响。当用酮康唑对甲苯磺丁脲羟化酶的IC₅₀为17.9 μmol/L，对炔雌醇及羟化酶为1.9 μmol/L，对环孢素羟化酶为2.1 μmol/L时，酮康唑可明显抑制各种酶的活性，而特比萘芬的IC₅₀为50 μmol/L时，其对甲苯磺丁脲的抑制则不足5%，对二型环孢素为12%，对炔雌醇亦只达3%，提示特比萘芬的抑制作用远比酮康唑的抑制作用要低得多^〔9〕。

1995年Ahonen等曾在健康志愿者中观察伊曲康唑及特比萘芬对咪达唑仑的药代动力学的影响，这种短效催眠剂口服生物利用度只有50%，此药主要是由细胞色素P4503A4(CYP3A4)介导在肝脏内进行生物转化，酮康唑及伊曲康唑因之亦可明显升高咪达唑仑的血浆浓度而增高其药效。在人类肝微粒体中，酮康唑对CYP3A4酶具有明显的抑制作用，其强度可高出伊曲康唑10倍，而特比萘芬的作用位点在角鲨烯环氧酶，故在肝内对细胞色素P450一般无抑制作用^〔10〕。

1996年Varhe等又用双盲随机交叉法研究了氟康唑、特比萘芬对三唑仑的增效作用。12名青年健康志愿者服100 mg氟康唑，250 mg特比萘芬或安慰剂，qd,共4 d,在d4再给三唑仑0.25 mg，po，其后17 h对志愿者作药代动力学观察，结果发现氟康唑可增加三唑仑的AUC 2倍以上(P＜0.001)，并延长其半衰期2倍(P＜0.001)，亦可明显升高其血浆浓度(P＜0.05)，临床上亦证明可增加三唑仑的嗜睡作用，而特比萘芬则无类似影响，因而临床上可与三唑仑同服。

2几种抗真菌药与其他药物相互作用情况及其处理方法

2.1静脉注射两性霉素B① 与氨基甙类合用有可增加肾毒性作用，应注意。② 与其他排钾利尿药、刺激性泻药、糖及盐皮质激素如与替可克肽合用可增加低血钾危险，应注意定期监测血钾，必要时及时纠正，尤其是互用洋地黄治疗时，更应引起重视。③ 与其他致尖端扭转药物如胺碘酮、阿司咪唑、苄普比尔、溴苄胺、丙吡胺、红霉素、卤泛群、喷他脒、奎尼丁类、索他洛尔、司巴沙星、舒托必利、特非那丁、长春胺等可引起尖端扭曲，诱发低血钾、心动过缓、Q-T间期延长等。故如与胺碘酮、奎尼丁类、索他洛尔合用应注意预防低血钾，必要时应纠正之，并监测Q-T间期。如出现尖端扭曲，则不宜服抗心律失常药。另外两性霉素B不宜与阿司咪唑、苄普地尔、红霉素、卤泛群、喷他咪、司巴沙星、舒托必利、特非那丁、长春胺等合用。④ 与环孢素合用，则可使血肌酐比单用环孢素时明显增加，因两药对肾脏毒性有协同作用，应予重视。⑤ 与洋地黄类合用，则低血钾症易引起洋地黄的中毒作用，应监测血钾及心电图。⑥ 与齐多夫定合用，可增加对骨髓及血液的毒性作用，故应定期检查血相。

2.2氟康唑、伊曲康唑、酮康唑与环孢素合用，有增加环孢素循环量的危险，因这些咪唑类药可抑制环孢素的代谢，进而有增加血肌酐的危险，故应密切监测肾功能，测环孢素的血循环量，并注意调整剂量。与利福平合用，由于利福平的酶诱导作用和咪唑类抗真菌药降低胃肠道吸收，可使二者的抗感染血浓度作用均下降，而氟康唑的血浆浓度下降可低于伊曲康唑及酮康唑，处理方法是间隔服用两种抗感染药，监测咪唑类抗真菌药的血浆浓度以及尽可能地调整剂量，如酮康唑与利福平合用时可间隔12 h。

2.2.1氟康唑① 与口服华法林抗凝剂合用，可抑制肝脏代谢、降低华法林的抗凝作用，增加出血危险，如需合用则应经常检测凝血酶原含量及国际标准化比率；在服用氟康唑期间及停用8 d后，应适当调整华法林剂量。② 与苯妥英合用，氟康唑可使后者血浆浓度增至中毒值，因其可抑制苯妥英的肝脏代谢。故应密切临床监测苯妥英的血浆浓度并在用氟康唑期间<