摘要目的：介绍新一代H₁受体拮抗剂西替利嗪。方法：通过复习近10年的文献，对西替利嗪的药理、药效、药动和临床应用进行综述。结果：西替利嗪可选择性拮抗外周H₁受体，有抗组胺、抗过敏等活性。结论：西替利嗪作用强而持久，且无中枢镇静作用，值得进一步研究和临床推广应用。

CETIRIZINE: H₁-RECEPTOR ANTAGONIST

Mei Dan, Li Dakui, Wang Lianglu, et al.

(Peking Union Medical College Hospital, 100730)

ABSTRACTOBJECTIVE:To introduce cetirizine.METHODS:The pharmacology, pharmacodynamics, pharmacokinetics, and clinical uses of the drug in the last ten years were reviewed.RESULTS:Cetirizine could selectively react with peripheral H₁-receptors with anti-histamine and anti-allergic actions.CONCLUSION:Cetirizine is a low-sedative anti-histamine with rapid onset of action and it is worthy to be used in clinical.

KEY WORDSCetirizine; H₁-receptor antagonist; Pharmacodynamic properties; Pharmacokinetic properties; Adverse effects

西替利嗪(cetirizine)是羟嗪在人体内的代谢物，可选择性拮抗H₁受体，抗过敏作用强而持久且无中枢镇静作用。现对其药理、药效、药动和临床应用等作一综述。

1药效学

1.1受体的选择性Snowman^〔1〕用离体豚鼠研究，羟嗪在³H-美吡拉敏标记的肺和脑组织组胺H₁受体的IC₅₀值为0.1μmol/L；脑中西替利嗪和特非那丁的IC₅₀值分别为0.65和0.42μmol/L，肺的IC₅₀值为脑的2倍。进一步研究发现西替利嗪只选择性地作用于H₁受体，而不与其他受体结合。大鼠腹腔给药评价药物在脑H₁受体的占位率表明，西替利嗪不明显穿透血脑屏障，10mg/kg时，扑尔敏和羟嗪约占85%脑H₁受体，而西替利嗪和特非那丁几不占位；30mg/kg时，特非那丁占脑H₁受体位的70%，西替利嗪仅占34%。

1.2抗组胺活性De Vos等用大鼠、小鼠、豚鼠和狗研究西替利嗪等药的抗组胺活性。大鼠po西替利嗪的ED₅₀为4.2μmol/kg，而美吡拉敏是其25倍；小鼠po西替利嗪的ED₅₀比特非那丁或羟嗪小4或10倍；对豚鼠，西替利嗪的ED₅₀比氯马斯汀、羟嗪、特非那丁、美吡拉敏等小2.5、13.7、15.2和21倍；用狗试验，0.22μmol/kg西替利嗪1～4h显著抑制皮肤反应，4h抑制率达51%，2.2μmol/kg时，给药2h抑制可达75%，作用持续24h^〔2〕。Fireman用罗猴评价西替利嗪的抗组胺作用，0.5～1mg/kg可于给药后60～120min基本抑制皮肤风团，优于最大剂量的扑尔敏；以1mg/kg进行预治疗可抑制组胺诱导的气道阻力增加且减轻充血。

西替利嗪的抗组胺活性可通过皮内注射和吸入组胺两种模型来评价。Levander等对健康志愿者单剂量和多剂量给7d 20mg羟嗪和10mg西替利嗪后，后者可明显有效对抗皮内注射组胺引起的红晕面积、发痒周期^〔3〕。Rihoux等给健康志愿者服10mg西替利嗪，60mg和180mg特非那丁对抗组胺引起的皮肤风团变化。发现西替利嗪起效快、作用时间长，与180mg特非那丁等效^〔4〕。Donald发现5mg西替利嗪在支气管扩张和抗组胺致支气管痉挛方面与25mg羟嗪等效。Konton等经健康和特应性志愿者比较西替利嗪和氯雷他定的作用，西替利嗪组降低组胺引起的风团和红晕优于氯雷他定^〔5〕。

1.3抗过敏活性因特应性疾病的临床表现除释放组胺外还有其他炎症因子，故评价抗组胺药皮肤活性、肺活力的间接模型可用皮内注射或喷雾吸入变应原或其他刺激物，如化合物48/80和乙酰甲胆碱等。Charlesworth等报告在对特应性志愿者进行的双盲空白对照研究中，单剂量或多剂量po 10mg或20mg西替利嗪，连用4周能明显抑制由草花粉或豚草提取物、化合物48/80和(或)乙酰甲胆碱引起的皮肤风团和红晕反应^〔6〕。Schoeneich对特应性志愿者用西替利嗪预治疗能明显减轻因花粉提取物进入结膜内引起的眼部红、痒症状^〔7〕。

1.4对肥大细胞、嗜碱性细胞、嗜酸性细胞、中性细胞、血小板和T淋巴细胞的作用De Vos等研究了西替利嗪对嗜酸性细胞趋化作用的影响，单剂量po 10mg西替利嗪(血浓度为0.1μg/ml)能明显抑制fMLP和PAF诱发的趋化作用，同浓度下右氯苯吡胺明显要低。作者还研究了西替利嗪对IgE介导的血小板活化的影响^〔8〕。Tan等用研究西替利嗪对人外周血白细胞体外趋化作用的影响，发现0.25μg/ml明显抑制趋化fMLP和LTB₄，1.0μg/ml和2.5μg/ml时完全抑制单核细胞的趋化而不影响细胞的活力，降低T淋巴细胞的移行，1μg/ml为最佳浓度。作者又给健康志愿者和严重特应性皮炎病人服西替利嗪，观察到体内单核细胞和T淋巴细胞趋化减少或消失，两种嗜酸性细胞衍生的微粒蛋白的血清水平、嗜酸细胞阳离子蛋白P和嗜酸细胞蛋白X不变。故证实西替利嗪除具H₁阻断活性外尚有抗炎作用^〔9〕。

1.5中枢神经系统活性、心理活动和镇静研究Gengo的研究表明西替利嗪不同于经典抗组胺药，它不损害认知功能或引起明显的嗜睡。可能是因分布容积较小或很少与中枢神经系统受体结合^〔10〕。Seidel等也发现5～20mg西替利嗪不引起镇静或活动受损，明显不同于25mg羟嗪组。

2药动学

po 10mg西替利嗪水溶液，0.5～1h血浓度达峰359ng/ml；消除相t_1/2为27.4h。24h后约60%以原形从尿排出，另10%于4d内排出，约10%由粪便排出^〔11〕。Matzke等发现正常人消除t_1/2为7.4±3h，分布容积0.41～0.47L/kg。老人的t_1/2明显延长，表观总清除率慢，分布容积不变。轻中度肾功能障碍病人消除t_1/2分别是19.0±3.3h和20.9±4.4h，总清除率慢。所以老人和肾功能不全的病人应调整剂量。Desager等对健康志愿者和2～4岁过敏性综合征儿童进行药动学研究，成人和儿童达峰时间分别为0.62±0.22h和1.44±1.12h；峰浓度分别是2 729±457ng/ml和1 974±628ng/ml；半衰期分别是8.6±2.1h和4.91±0.6h;清除率分别是0.80±0.17ml/(min*kg)和1.48±0.41ml/(min*kg)；表观分布容积分别是0.58±0.13L/kg和0.63±0.18L/kg;尿排泄分别是57.7%±11.8%和37.8%±5.2%(n=5)。故西替利嗪在儿童的代谢快于成人^〔12〕。

3治疗作用

西替利嗪可用于呼吸系统、皮肤和眼睛的过敏性疾病，包括过敏性鼻炎，非季节变应性鼻炎，慢性荨麻疹，枯草热，有眼痒症状的结膜炎及哮喘。

3.1常年性过敏性鼻炎Renton等报告英国随机双盲多中心交叉比较10mg西替利嗪和120mg特非那丁治疗常年性过敏性鼻炎60例的情况。两药都能明显改善症状，改善眼刺激达60%，喷嚏50%，鼻充血30%，西替利嗪和特非那丁改善鼻溢分别为55%和42%，改善鼻喉腭痒症分别是52%和44%。有4例病人反映西替利嗪有嗜睡或疲劳感，两药都有增加体重(＞1kg)的趋势^〔13〕。Jobst等^〔14〕报告在挪威和德国39个研究中心参加的比较3个剂量组(2.5，5和10mg)西替利嗪治疗常年性过敏性鼻炎的药效和安全性。结果各组都有效，10mg组可使喷嚏、鼻涕、鼻塞、鼻瘙痒和眼瘙痒症状得到最大改善，副作用少见或轻微。

3.2哮喘Richard等给不吸烟的气喘病志愿者单剂量po 10mg西替利嗪、扑尔敏、特非那丁、阿司咪唑、溴苯那敏、赛庚啶、氯马斯汀和安慰剂等，对抗组胺和乙酰甲胆碱引发的支气管阻塞，发现给予任一组胺药后其1秒用力呼气量(FEV₁)基线都高于安慰剂，给西替利嗪后FEV₁为9.28%，而溴苯那敏仅2.58%。研究剂量下西替利嗪比特非那丁更有效。治疗中发现，包括安慰剂组在内各组都见镇静和口干等，d 2可缓解，服用西替利嗪后6%有镇静作用。作者认为西替利嗪有望在哮喘治疗方面有重要贡献，包括抑制细胞介质释放和嗜酸性细胞在皮肤的募集现象^〔15〕。

3.3荨麻疹Kint等对荨麻疹病人进行双盲空白对照研究发现10mg西替利嗪，qd,即可有效地缓解风团、红斑、水肿和瘙痒等症状。

4副作用

Sheffer报告在10个多中心近2 000多病人参加的空白对照研究中，镇静反应的平均发生率是：5mg西替利嗪12%，空白对照8%，西替利嗪10mg 17%,羟嗪36%，扑尔敏23%，苯海拉明30%^〔16〕。Quercia报告欧洲1 502名病人经双盲空白对照研究发现10mg西替利嗪的镇静作用与阿司咪唑、特非那丁相似，明显低于传统的抗组胺药。常见的副作用有头痛、镇静、口干、疲劳和胃肠综合征。Rihoux^〔17〕指出，西替利嗪不同于大剂量的阿司咪唑和特非那丁，在其建议给药剂量或更高的剂量下没有心脏毒性，如QT段延长现象。

5相互作用

Chen报告给新西兰大耳白兔联合用西米替丁和西替利嗪发现西替利嗪的t_1/2和AUC明显增加，