摘要苄达赖氨酸滴眼液为醛糖还原酶抑制剂，不仅对糖性白内障有效，还对多种类型的早期老年性白内障有预防和治疗作用。该药对早期老年性白内障也有延缓白内障进展、改善和维持视力的作用，不良反应轻微。

苄达赖氨酸(bendazac lysine, BDZL)首先由Angelini制药集团于1983年在意大利上市。随后在20多个国家开展进一步研究。1990年Balfeeur和Clissold综述了各国的研究结果^［1］，肯定了BDZL的抗白内障作用。该药作为醛还原酶(aldehyde reductase, AR )抑制剂，不仅对糖性白内障有效，还对多种类型早期老年性白内障有预防和治疗作用。国内首先由华西医科大学和江苏省药物研究所开展研究^［2，3］。后由江苏省药物研究所与浙江平湖制药厂，按新药(西药)二类药的要求合作开发，并列入国家“八五”科技攻关项目。于1997年9月2日取得新药证书和生产批文。本文将国内该药临床前和临床研究结果和国外研究资料作一综合报道。

药物性状本品为白色或类白色结晶性粉末，溶于水，微溶于酒精，不溶于氯仿等有机溶媒。熔点178～184℃。分子量：428.49。分子式：C₆H₁₄N₂O₂·C₁₆H₁₄N₂O₃。化学名：L-赖氨酸(1-苄基-1H-吲哒唑-3-氧基)乙酸盐。

该药剂型有片剂和滴眼液2种。国外片剂为500 mg/片(韩国产商品名：Bendaline),国内为2 00 mg/片；国外眼药水为0.3 mL∶1.5 mg供一次滴用(意大利产商品名：Bendalina),国内滴眼液为8 mL∶40 mg，供多次滴用(商品名：莎普爱思)。江苏省药物研究所和浙江平湖制药厂合成的BDZL原料药，与国外样品进行了四大光谱(紫外、红外、质谱、核磁共振)对比测定，图谱一致。片剂和滴眼剂都制定了合理的生产工艺和质量标准^［4，5］。保证其药品质量与国外同类产品一致。

药效学研究

1对猪晶状体AR的抑制作用我们的实验结果显示：药物对酶的半效抑制浓度(IC₅₀)=23.7 mg/L,通过抑制曲线作图分析，其作用为非竞争性对抗作用。即药物与酶底物结合后不易分开，使部分酶失去活性。与国外研究BDZL对大鼠AR的抑制作用相符^［6］，白内障病人晶状体中AR的含量和活性均显著高于正常人的晶状体。研究证明：AR能使进入晶状体的葡萄糖还原成山梨醇，半乳糖变成卫矛醇，这些糖一旦形成醇，就难以渗出细胞膜，并从细胞膜外吸收水分进入晶体，使晶体蛋白纤维膨胀，结构紊乱，改变了透光性，即形成白内障，应用AR抑制剂，抑制AR的活性能达到抗白内障的作用。

2对体外培养小鼠晶状体白内障模型的作用^［7］我们用D-木糖形成体外小鼠晶状体白内障模型，测定晶状体中脂质过氧化产物—丙二醛(MDA)的含量，结果在培养液中加入BDZL各组的MDA含量均显著低于不用药的白内障模型组(P＜0.01)。说明BDZL有抗氧化作用。根据氧化形成白内障的学说，凡是能进入晶状体，并产生抗氧化作用的化合物，均能抑制白内障的形成，故提示BDZL有抗白内障作用。

3对大鼠糖性白内障的预防和治疗作用我们用Wistar大鼠，腹腔注射D-半乳糖，结合口服D-半乳糖，形成了大鼠糖性白内障模型。用0.5% bDZL滴眼^［7］，或者用口服BDZL进行实验性治疗，均显示有预防和治疗作用。判断的方法是：用手持式裂隙灯观察晶状体混浊度，并记分。用显微裂隙灯观察，并摄影。实验结束，解剖出晶状体，用扫描电镜观察晶状体蛋白的超微结构(以8μm内纤维蛋白数和每条纤维蛋白上触突数为指标)，综合判断效果。这些方法既有微观，又有宏观，正确可信。文献^［9］还报告，BDZL对X-射线引起的家兔白内障晶状体有保护作用；对2，4-二硝基酚引起的家兔白内障晶状体的细胞膜的内膜溶解和胞浆流失有保护作用^［9］。对热引起的小鼠、兔、猪晶状体蛋白的变性，无论在体外和体内试验均有保护作用，且与剂量呈相关性^［10］。这些都提示BD zL有抗白内障作用。

药物动力学研究文献^［11］报告，大鼠口服¹⁴C-BDZL后，肝、脾、肌肉、血浆和晶状体中，均有分布，各组织消除速度相似，但晶状体中药物消除比其他组织慢。如大鼠每天口服¹⁴C-BDZL,剂量为200 mg/kg, 连续6 d，测得血浆中药物浓度为190.2 mg/L;晶状体中为1.7 mg/kg。停药72 h后再测，血浆中已降至10.7 mg/L,此时晶体中仍有0.9 mg/kg。家兔口服¹⁴C-BDZL后，吸收良好，以代谢物为5-羟苄达酸(5-OH-BDZ)的形式，从肾消除。大鼠和猴的_β为3～4 h，与人体试验结果相似。犬的_β特别长，为44 h，可能是种属差异。人口服BDZL后吸收良好^［12］，主要以5-OH-BDZ的形式消除，治疗剂量下无积蓄作用，老年和年轻人相比_β略有延长，有肝功能损伤的病人_β延长，而肾功能损伤者无变化。

我们用家犬进行BDZL国产片与进口片的相对生物利用度(F)的研究^［13］。说明两者有生物等效性。我们在I期临床研究中用进口片和国产片进行了人体药物动力学和生物利用度研究，两者同样具有生物等效性^［14］。

文献报告，用0.5%¹⁴ C-BDZL滴眼液0.05 mL滴入兔眼后，测得角膜、虹膜、睫状体、视网膜和房水中药物浓度较高；玻璃体和晶状体中浓度较低^［15］。但24 h 后除晶状体外，各组织中药物浓度均显著下降。如用BDZL滴眼液0.05 mL/次，每日3次，给家兔滴眼，连续滴药6 d的药物浓度与1次用药相比，晶状体内可提高10倍左右，而其他组织仅增加2倍。表明药物在晶状体中有浓集现象。我们在3个医院，对老年性白内障手术病人，术前滴用0.5% bDZL滴眼液2滴，术中抽取0.5 mL房水，用HPLC-UV法测定药物浓度，共测6例，滴药后1 h时房水中BDZL浓度为20～40 mg/L。

以上结果说明BDZL无论口服还是局部滴眼均能进入眼组织和房水，并在晶状体内浓集发挥抗白内障作用。这在临床用于治疗白内障现有的药物中极为少见的。有些药物根本不能达到晶状体，这就难以说明其抗白内障作用。

毒理学研究我们测定小鼠口服LD₅₀为1.64 g/kg;静脉注射的LD ₅₀为0.66 g/kg。用Wistar大鼠进行6 mo的口服长期毒性试验在150，300，600 mg/kg 剂量范围内，150，300 mg/kg剂量未见常规毒副反应，600 mg/kg与正常对照组相比有食量减少等消化道反应。解剖一只死亡鼠，有胃充气，病理切片见胃粘膜有轻度局灶性坏死。小鼠特殊毒性试验表明^［16］：BDZL对鼠伤寒沙门菌回变试验阴性，说明该药不诱发基因突变；NIH鼠骨髓细胞微核试验及CHL细胞染色体畸变试验均为阴性，说明该药不诱发体内、外染色体损伤。国外BDZL制剂产品说明书中注明，口服BDZL在动物实验中，未发现致畸胎作用，但孕妇仍应慎用或忌服。为此我们用小鼠进行了致畸试验，未发现口服BDZL对孕鼠健康和子鼠胚胎发育产生影响，也没有发现子鼠骨骼、外观及内脏畸形。我们试验了在大剂量(900 mg/kg)下口服对大鼠呼吸、血压、心率变化，未发现明显影响，对小鼠神经系统反应性亦无明显变化。

用0.5% BDZL滴眼液给小鼠静脉和腹腔注射允许的最大容量(0.5 mL), 注射后未见任何毒性反应。给家兔用0.5%的BDZL 0.05 mL滴眼，无论1次，还是多次(连续14 d) 均未发现明显刺激性症状。用角膜环钻损伤角膜后，用BDZL滴眼液滴眼，每日3次，连续1 wk，破损后的角膜用滴眼液6 h后，用萤光素染色和裂隙灯检查，见角膜的破损部位已愈合。从上述结果可看出，BDZL无论口服还是滴眼，在治疗剂量范围内未见明显毒副反应。

临床研究

1I期临床研究

1.1BDZL片剂单次口服的人体耐受试验24例健康志愿者首次分别口服200，400，600，800 mg由江苏省药物研究所和浙江平湖制药厂研制的BDZL片。服药后0.5,1, 2, 8 h观察志愿者一般情况，测定呼吸、心率、血压、了解志愿者的自我感受。结果未见明显不良反应。服药前及服药后24 h检查血、尿常规，肝、肾功能均在正常值范围内，表明国产BDZL片单次口服800 mg以下耐受良好。

1.2BDZL滴眼液局部耐受性试验30例健康志愿者滴用江苏省药物研究所和浙江平湖制药厂研制的0.5% bDZL滴眼液每次2滴滴眼(约0.05 mL)。按滴用次数(每日2，4，6，8次)分组。在每日6次剂量组中设意大利Angelini公司生产的Bendatina作左、右眼对照。结果：在30例(54眼)中有20例(39眼)出现一过性灼烧感，与滴药次数和用量无关。此反应在滴用后1～2 min 即自行消失。未见结膜充血等现象，滴眼前和滴眼后24 h进行眼底和视力检查，未见明显改变，角膜荧光检查有6例(7眼)可见到5～6个微小染色点。48 h后再检查均消失。进口滴眼液(Ben dalina)和国产滴眼液一过性灼烧感反应无显著差异(P＞0.05)。

1.3人体药物动力学研究10名青年健康志愿者，采用自身交叉对照法，先后服用国产片和进口片(韩国生产)的BDZL片剂500 mg,进行人体生物利用度和药物动力学研究。结果国产片对进口片剂的相对生物利用度为(92±12)%