摘要脑梗死时病人的血液处于高凝、低纤溶、高粘附状态。蚓激酶为蚯蚓提取物，在离体及整体状态下可溶解血栓，它可直接溶解纤维蛋白，并具有纤溶酶原激活剂的作用，脑梗死病人应用后可促进纤溶，改善凝血及血液流变学指标。

脑梗死是因突然发生脑缺血所致的神经功能缺陷性疾病，常遗留不同程度的神经功能障碍。电生理和正电子发射体层摄影术(positron emission tomography,PET)研究指出“缺血半暗带”概念，提出中风由于缺血细胞释放的代谢产物和恢复血供有可能挽救缺血脑组织，从而改变预后，为脑梗死溶栓治疗提供理论依据，而脑梗死不同时期凝血纤溶系统的变化又为溶栓治疗的应用提供了依据。蚓激酶(lumbrokinase)为一种口服安全的溶栓剂。

脑梗死后凝血纤溶状态正常生理情况下，体内凝血系统与抗凝血系统处于动态平衡，使血液在血管内保持液体状态。实验发现，缺血性中风病人的血液处于高凝、低纤溶、高粘附状态，从颈动脉内膜切下的斑块中亦缺少纤溶活性，具体变化如下。

1凝血因子I凝血因子I是中风的可治性危害因素，它的直接危害是形成血栓直接阻断血 流，导致缺血性疾病的发生；间接危害是凝血因子I和纤维蛋白是早期胶状物质和动脉粥样 硬化斑块的主要成分，而这要比管腔的血栓形成是早得多。实验发现，凝血因子I在脑梗死 急性期(≤7 d)、亚急性期(7～28 d)、慢性期(≥28 d)含量均升高^［1］。流行病学 调查也表明，凝血因子I的浓度与急性动脉血栓的发生和复发有密切关系。因此，急性脑梗死时，降低凝血因子I的浓度是降解血栓、改善神经功能的重要途径。

2凝血指标抗凝血酶III(antithrobin－III,AT－III)、纤维蛋白肽A(fibrinopeptide A,FPA)、纤溶酶－a₂－纤溶酶抑制物复合物(plasmin－a₂－plasmin inhibitor complex,PA P)均为凝血状态，特别是血栓前状态的监测指标。实验发现，AT－III在急性期下降，在亚急性恢复正常，在慢性期浓度增高，而FPA，PAP在急性期、慢性期均升高，可反映血液的高凝状态^［1］，而且AT－III的缺乏亦与年轻人特发性缺血性中风有关^［2］。

3 D－二聚体(D－dimer)D－dimer是纤溶酶的最终产物，是判断纤溶酶活性、体内血栓形成与 溶解的标志物。正常人随年龄的增加，D－dimer水平亦有增加，而在脑梗死病人中，D－dimer水平要明显高于与其年龄相匹配的对照组^［3］，在脑梗死的不同时期，D－dimer的浓度 均增高。

4组织型纤溶酶原激活剂(tissue－type plasminogen activator,t－PA)及其抑制剂(plasm inogen activator inhibitor,PAI)t－PA存在于小动脉、毛细血管与静脉内，由血管内皮 细胞释放，PAI多存在于血管内膜与血管中层，可能由平滑肌细胞分泌。前瞻性研究表明， 健康人中t－PA浓度的增高会增加其将来发生中风的危险性，而且t－PA浓度增加是除性别、年龄、血压、血糖、血脂等危险因素以外的一个独立因子^［4］。这也提示了t－PA血浆 浓度与动脉阻塞性疾病的发生成正相关。回顾性研究也表明t－PA的含量在中风组的病人明显 高于非中风组的病人，而且t－PA的含量与以前中风的发生次数也有关系。在缺血性中风的急性期和慢性期，关于t－PA的含量有2种不同的结果，Feinberg^［5］指出与对照组相比，急性期t－PA活性降低，PAI活性增高，引起这种变化的原因有动脉粥样硬化引起血管内皮 细胞广泛损伤使t－PA合成减少，栓塞或血栓形成消耗t－PA过多，粥样硬化处血管平滑肌细胞 增殖并向内膜移行合成多量的PAI，血小板凝集或活性增高使多量的PAI进入血液，这给溶栓 疗法的实施提供了理论依据。而Lindgren^［6］等的实验发现t－PA的抗原水平和PAI抗 原水平在急性期及恢复期均升高，且与血清中胆固醇、三酰甘油及同型胱氨酸的浓度相关， t－PA抗原水平代表t－PA与PAI相结合，因此，t－PA抗原 水平的增高也表明内皮纤溶活性的降 低，并反馈刺激t－PA产生过度，而且此时的内皮细胞在血管壁上 有一延续的病理过程，因此 这种浓度的增加预示着脑血管疾病的发生。总之t－PA的浓度变化代表了变化的纤溶系统的活 力。但缺血性中风发病前后不同时期t－PA的变化规律尚待于进一步实验证实。

口服溶栓剂蚓激酶

1成分与性质蚓激酶为多种酶制剂^［7］，纯化后得到3个片断：F－I,F －II,F－III。F－I纯化后得到F－I－0,F－I－1,F－I－3,这3个部分具有相同的生物学性质；F－I II纯化后得到F－III－1，F－III－2；F－II不能分离。片断I类似于胰凝乳蛋白酶样活性，片断II I类似于胰蛋白酶样活性，片断II结构未知。与其他血清酶相比，这6个片断的氨基酸结构中 富 含门冬酰胺和门冬氨酸，而几乎不含精氨酸或脯氨酸，这6个片断总称为纤溶酶，其分子量为20000，等电点3.4，既耐热，又对不同范围的pH均耐受，用纤维蛋白平板法测得，平均纤溶活力为100 cu(纤溶酶单位)或250IU/g(尿激酶单位)^［8］，而丝氨酸蛋白酶抑制剂、N－对甲苯磺酰赖氨氯甲基酮、二异丙基氟磷酸酯等可抑制此酶。

2吸收蚓激酶是一种蛋白制剂，其一是生物膜膜蛋白作用，即膜蛋白在有膜上形成外疏 水内亲水的通道或孔道，使蛋白质得以运转通过；二是侧重于脂质的作用，即蛋白质跨膜转运过程中脂质双层可能改变为脂质非双层结构以利跨越，其中使蛋白质被吸收的主要作用是N 端引伸出一段导肽，这段导肽含有20～80个氨基酸残基，含有较丰富的带正电荷的碱性氨基酸(特别是丝氨酸)，并形成既有亲水部分又有疏水部分的α－螺旋结构，蚓激酶可能通过其 碱性氨基酸的N端与脂质双层结合，被生物膜吸收后发挥纤溶作用。

3作用机制(1)类似于t－PA成分，通过对酶蛋白和几种发光底物的作用，发现蚓激酶对血纤溶酶的底物chrornozymp和S－2251以及t－PA专一性底物S－2288具有较强水解作用，体外实验表明蚓激酶对牛血管内皮细胞t－PA的释放具有刺激作用。(2)与纤维蛋白具有特殊的亲和力，不仅水解富含纤溶酶原的纤维蛋白，还水解不含纤溶酶原的纤维蛋白颗粒，使纤维蛋白迅速降解。体外实验^［9］表明将蚓激酶中最具纤溶活力的片断固定在PU( polyurethane)表面，并用MAMEC(maleic anhydride methylvinyl ether copolymer)作中介，形成PU－MAMEC－LK表面。测得其浓度为24μg/cm²±2.0 μg/cm²,纤溶活力为18 IU /cm²±1.6 IU/cm²,以尿激酶为标准，根据平板上纤溶面积的大小测得蚓激酶单位纤溶 活力为：26.375 μg/cm²±29.987 μg/cm²。根据体外新鲜血中¹²⁵I－凝血因子I 的吸附，可以看出与PU表面、PU－MAMEC表面相比，PU－MAMEC－LK吸附的凝血因子I最少，说明大部分的凝血因子I可被蚓激酶水解，通过对^99mTc血小板粘附实验^［10］表明在血小 板粘附的早期阶段，随着时间的增加，粘附的血小板数目增加，在80 min以后粘附的血小板数目减少，这说明固定在PU表面的蚓激酶水解了已吸附的凝血因子I，抑制了血小板在其表面的进一步粘附，从而可能抑制凝血因子I的聚集导致溶栓过度。抑制血小板粘附与凝血因子I的低粘附均说明了蚓激酶具有抵抗血栓形成和溶解血栓的能力。动物实验^［9］表 明在兔子颈动脉与小动脉之间作吻合时，将用蚓激酶处理过的试验管与未用蚓激酶处理过的试验管分别放入2组兔子的颈动脉之间，通过测动脉血流流速来了解血管闭塞程度，当流速为0时所需时间为血管闭塞时间，发现用蚓激酶处理过的管子能显著延长血管闭塞时间，这说明蚓激酶具有高度的抗血栓形成的能力。而且实验^［10］表明蚓激酶仅水解凝血因子I和纤维蛋白，不水解血浆中其他酶包括纤溶酶原和清蛋白。正是基于以上的作用，蚓激酶是一种良好的抗血栓形成和溶栓药物。Mihara的实验^［11］显示给正常健康人服用蚓激酶120 mg,t－PA的抗原水平在d 17时正常或降低，t－PA活力在整个实验期均增高，这个 结果显示了蚓激酶在体内激活纤溶系统，降解凝血因子I的作用。

4临床应用实验^{［12，13］}发现给脑梗死的病人饭前口服蚓激酶(400 mg,tid)，根据神经功能缺失评分的标准判断蚓激酶应用后有效率在80%以上，且治疗组的凝血因子I水平、血浆粘度、全血粘度、优球蛋白溶解时间、血小板聚集功能均较治疗前显著下降，蚓激酶对血内t－PA,PAI的含量也有作用，实验发现51例病人服用蚓激酶后，血浆t－PA,纤溶酶( plasmin,PL),纤维蛋白降解产物(fibrinogen degradation products,FDP)均升高，而PA I下降，且与治疗前有显著差异，这些均表明蚓激酶对纤溶系统的激活起到一定作用，从而 达到溶栓目的。临床应用蚓激酶后，未发现出血、肝肾功能损害等副作用，动物实验也表明给小白鼠注射大剂量蚓激酶(125 mg/kg)，处死后未发现皮肤、皮下、内脏器官出血，病理 巨检、镜检均未发现内脏器官病理性损害，说明蚓激酶为一种安全的口服溶栓剂。

参考文献

[1]Tohgi H,Kawashima M,Tamura K,Suzuki H.Coagulation－fibrin olysis abnormalities in acute and chronic phase of cerebral thrombosis and embol ism.Stroke 1990; 21: 1663－7.

[2]Barinagamemteria F,Cantu－Brito C,De La Pena A,Izaguirre R.Prothrombotic st ates in young people with idiopathic stroke.A Prospective Study.Stroke 1994; 25: 287－90.

[3]Ono N,Ko