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The factors influencing lag time of pulsed release tablet of verapa mil in vitro
Zou Hao(Zou H),Jiang Xuetao(Jiang XT),Ma Bol iang(Ma BL),et al
(College of Pharmacy,Second Military Medical Un iversity,Shanghai 200433)
ABSTRACTOBJECTIVE：T o investigate the factors that influence dissolution characters of pulsed releas e tablet(PRT) of verapamil.METHODS:The different pulsed release syst ems were prepared and dissolution tests were conducted to determine the begin ti me of each PRT.RESULTS:Different dissolution conditions including pH ,the basket rotation and viscosity of the dissolution media have almost no influ ence to the begin time of each PRT.The composition of PRT can change the lag tim e greatly.CONCLUSION:Effect of dissolution conditions factors can gi ve base on further in vivo study.Lag time of PRT can be freely contr olled by change of the composition of PRT.
KEY WORDSverapamil,pul sed release tablet,lag time,influence factors
高血压、心绞痛以及 其它心血管意外事件(心肌梗死、心源性猝死、脑卒中)等疾病的发作有昼夜节律的特点，睡 醒时患者体内的儿茶酚胺水平增高，最易有心脏病发作和心肌缺血。抗高血压药物要求能适 应发病的节律性特点，提供相应节律性的有效血药浓度［1］。目前的抗高血压药物 普通片需日服多次，血药浓度波动大，而凌晨需要有效血药浓度时又不易保证；缓释、控释 制剂长时间维持稳态血浓度，不能满足心血管疾病节律性发作的治疗需要，且易产生耐受性 ，降低疗效；因疾病在凌晨发作，患者用药的依从性差。在时辰药物治疗学的指导下设计的 脉冲释放给药系统，可以在需要时提供有效血药浓度［2］。国外近年来已有许多口 服脉冲释药系统的研究报道，个别品种已经上市［3］。脉冲释放给药系统的特点是 经过一定时滞后，药物从系统中迅速释放，血中出现脉冲式药物峰而达到治疗目的。其优点 是可根据疾病的发作规律，提前服药，药物耐受性不易产生，病人治疗的顺应性提高［ 4］。
选择盐酸维拉帕米(Verapamil hydrochloride,Ver)作模型药物，研制脉冲释放片 ，用于夜间服药而在凌晨释放，使药物的峰水平与睡醒和活动时几小时相配合，达到时辰治 疗的目的。前期研究作者制备了一系列脉冲释放片［5］,本研究对其体外溶出“时滞 ”的影响因素进行了考察，为进一步研究其体内外释药特征作准备。
1材料及仪器
1.1材料
盐酸维拉帕米(Ver,99.86% ,天津中央药厂，批号90H1312)；聚乙二醇6000(PEG 6000,上海川沙高南化工厂，批号92122 0)；氢化蓖麻油(HCO，中国通辽化工厂，批号9608209丙)；乙烯-醋酸乙烯共聚物28/250(E VA 28/250，化学工业部上海化工研究院，批号971101)；盐酸维拉帕米标准品(中国药品生 物制品检定所)；羧甲基淀粉钠(CMS-Na，湖州菱湖食品辅料厂)；所用试剂均为分析纯。
1.2仪器
RCD-6型药物溶出度仪(上海黄海药检仪器厂)；TDP型单冲压 片机(中南制药机械厂)；UV-265FW型分光光度计(日本岛津)。
2方法和结果
2.1脉冲释放片的制备方法
2.1.1脉冲释放片处方原理本研究采用压制包衣技术制备Ver脉冲释放片，片 芯中含有主药，外层包衣颗粒由亲水性成分(PEG 6000)与疏水性成分(HCO，EVA)组成。脉冲 片进入胃肠道后，并不立即释药，待到胃肠液逐步通过控时包衣进入片芯后，片芯中崩解剂 吸水膨胀，产生足够的溶胀压时，外层包衣破裂，此时将爆破式地迅速释放药物，形成脉冲 释药。
2.1.2制备方法将Ver原料与CMS-Na等辅料混合后，用8%的 淀粉浆作粘合剂，制成软材过20目筛制粒，于50℃烘干，过20目筛整粒，加0.3%的硬脂酸镁 ，混匀，压片得片芯。将PEG6000、HCO、EVA28/250按比例混匀，置98～100℃水浴上加热， 不断搅拌、混匀，待完全熔融后置室温冷却固化，置研钵中研磨粉碎，过40目筛得外层包衣 颗粒备用。将半量的外层包衣颗粒置冲模中，轻压；置片芯于颗粒中央，再将半量外层颗粒 加入冲模中，调整压片力，压片。
2.1.3溶出度测定方法按《中国 药典》95版转篮法测定，溶出条件：以900ml水、人工胃液、人工肠液为溶出介质，转篮转 速(100±1)/rmin,温度(37±0.5)℃,定时取样6ml,0.8mm微孔滤膜过滤，并补以同样量溶出 介质，滤液稀释后在229nm处测定吸光度，按标准曲线计算介质浓度，进一步求出溶出百分 率。
2.1.4优化处方的制备按优化条件得到三个优化处方，根据时 滞分别为3,4和5h,将三个优化处方定名为Ⅲ，Ⅳ和Ⅴ型脉冲释放片，处方组成为每片主药量 40mg,CMS-Na 15mg,包衣颗粒240mg(各型脉冲片PEG 6000/HCO/EVA的配比不同)，硬度为5kg /cm2。片芯和Ⅲ，Ⅳ和Ⅴ型脉冲释放片的溶出特性见图1。其相应的时滞分别为(176.1±9 .8),(251.4±11.4)和(307.7±5.5)min。
图1Ⅲ，Ⅳ和Ⅴ型脉冲控释片及其片芯的溶出曲线特征
2.2脉冲释放片体外控时效果的影响 因素考察
2.2.1溶出条件对控时效果的影响
2.2.1.1溶出介质pH值的影响 Ⅴ型脉冲释放片在蒸馏水、人工胃液30min转移至人工肠液以及人工胃液120min转移至人工肠液三种溶 出方案中的Tlag基本相同，分别为(307.7±5.5),(309.5±14.4)和(283±16.8)m in。从Tlag的单因素方差分析比较可以看出三种溶出方案对脉冲片的控时效果基本没 有影响。这是由于控时层的组成中没有pH依赖性材料，控时效果与溶出介质的酸碱度无关。
2.2.1.2转篮转速的影响Ⅲ和Ⅴ型脉冲释放片在转篮转速分别为25 和100r/min的溶出条件考察Tlag，其溶出曲线见图2。结果表明转速不影响制剂起崩 时间，但对溶出速度有一定的影响。Ⅴ型脉冲释放片在转速25和100r/min的Tlag为(2 99.8±24.6)和(307.7±5.53)min。Ⅲ型脉冲释放片在转速25和100r/min的Tlag 分别为(190.3±12.8)和(166.1±15.8)min。转速设计主要是为模拟体内胃肠道的蠕动,50～ 200r/min是较常选用的转速。本研究选择转速较慢的25r/min与常用的100r/min比较，结果 提示：转速对释放滞后时间的影响不大。
图2转篮转速对Ⅲ和Ⅴ型脉冲释放片溶出特征的影响
a-Ⅲ型脉冲释放片100r/min;b-Ⅲ型脉冲释放片25r/min;
c-Ⅴ型脉冲释放片100r/m in；d-Ⅴ型脉冲释放片25r/min
2.2.1.3溶出介质粘度的影响Pozzi等研究［6］认为粘度不同 的溶出介质对脉冲制剂时滞Tlag的影响比较大，该研究发现在5%HPC(羟丙基纤维素) 粘性水溶液中的Tlag比在水中大1.5倍。本研究配制了0.5%,1%的HPMC(羟丙基甲基纤 维素，型号K 100LV,Colorcon公司)粘性溶液。Ⅲ型脉冲释放片分别在蒸馏水中,0.5,1% 的HPMC粘液中进行溶出试验，其溶出特征见图3，三种介质中的Tlag分别为(176.1±9 .8),(177.3±12.6)和(204.3±7.2)min。结果提示：粘度越大的介质，释药时滞也越大 。原因可能是随着介质粘度变大，介质中的水向制剂内部渗透的速度变慢，最终使制剂释药 时滞延长。
图3溶出介质的粘度对Ⅲ型脉冲释放片溶出特征的影响
a-蒸馏水；b-0.5% HPMC的水溶液;c-1% HPMC的水溶液
2.2.2处方因素对控时效果的影响
2.2.2.1控时包衣用量的影响相 同的片芯，按选定的包衣处方，通过改变包衣的用量来调节脉冲释放片的控时包衣的厚度。 外层包衣用量分别为210,240和270mg/片，包衣处方采用Ⅴ型脉冲释放片的处方组成。其结 果见图4，三种包衣用量处方的Tlag值分别为(248.1±18.5),(307.7±5.5)和(382.9 ±22.6)min,可见随着控时包衣用量的增加，药物释放滞后时间明显增大。因此，在包衣处 方组成不变的情况下，可以通过改变<
