摘要目的：介绍链阳性菌素半合成修饰的研究进展。方法 ：总结链阳性菌素衍生物的半合成及构效关系。结果和结论：原 始霉素两主组分的半合成修饰产生了新的水溶性原始霉素衍生物，这些衍生物具有与天然产 物相同的所有生物学特性，并能通过静脉给药。新的水溶性复合剂RP59500具有治疗由革兰 氏阳性菌引起的严重感染所需的特性。

Semisynthesis and structure-activity relationships of streptogramin de rivatives

Jin Zhihua(Jin ZH)，Wu Yaming(Wu YM)，Cen Peilin(Cen PL )

(Department of Biochemical Engineering，Chemical Engineering Col lege，Zhejiang University，Hangzhou 310027)

ABSTRACTOB JECTIVE：To review advances of semisynthetic modifications of streptogrami ns.METHODS:To summarize methods of semisynthesis and the relationshi ps of structure-activity of streptogramin derivatives.RESULTS and CONCLUS IONS:With semisynthetic modifications of the major components of pristinam ycins，novel water-soluble pristinamycin derivatives，which retains all the biolo gical properties of the natural products and can be administered by the intraven ous route， were obtained.The new water-soluble complex，RP59500，is of the proper ties required for the treatment of severe infections caused by Gram-positive ba cteria.

KEY WORDSstreptogramin，semisynthesis，structure-activity relationships，RP59500

近年来，临床致病菌感染出现了较大的变化，包 括：①金葡球菌尤其是耐甲氧西林金葡球菌(MRSA)感染急剧增加；②与异物及介入性医疗器 械相关的凝固酶阴性葡萄球菌感染增加；③耐青霉素和大环内酯类抗生素的肺炎球菌的扩散 ；④出现了耐万古霉素和替考拉宁的肠球菌。因此，迫切需要新的抗生素以抵抗这些耐药菌 株的感染，链阳性菌素类(straptogramins)抗生素提供了一个有效的解决途径^［1］ 。

链阳性菌素是由链霉菌产生的一类结构独特的抗生素，在20世纪50年代被发现^{［2 ］}。到目前为止，这类抗生素中进行工业化生产的只有原始霉素(pristinamycin)和维吉 尼霉素(virginiamycin)。链阳性菌素是由具有协同作用的A族链阳性菌素和B族链阳性菌素 混合构成，其中A族链阳性菌素为多不饱和环内酯，B族链阳性菌素为环六肽内酯，其化学结 构见图1。

图1原始霉素和维吉 尼霉素主组分的化学结构

链阳性菌素的一个显著特点是A族、B族组分之间具有协同作用。体外实验表明A族、B族联合 使用可使其抗菌活性比各组分单独使用高10倍以上^［3，4］。这种协同作用扩展了该 类抗生素的抗菌谱，使之对细菌表现为杀菌作用，而各组分单独使用则表现为抑菌作用 ^［5］。同时，由于存在两种结构完全不同的组分，该类抗生素耐药性获得较缓慢。

但天然链阳性菌素水溶性差，不易制成肠外制剂，限制了它在重症感染患者中的应用，临床 上并未引起广泛的注意。因此如何提高天然链阳性菌素的水溶性而又不降低其抗菌活性是该 类抗生素结构改造的关键之一。

1B族链阳性菌素的半合成及 构效关系

在链阳性菌素的结构被阐述后，化学家即开始探索如 何化学修饰这些分子，他们试图通过修饰这些分子以建立构效关系，并得到水溶性衍生物。 很明显，内酯环对链阳性菌素的生物活性是必需的，开环导致完全失活，主要在以下位点进 行了改造。

图2B族链阳性菌素的化学修饰

1.13-羟基甲基吡啶基团(基团1′)的反应

用图2方法制备的吡啶 基团的酰化衍生物3显示比原始霉素Ⅰ较低的体外和体内活性^［6］。

用重氮烷烃处理原始霉素Ⅰ，得到羟基的烷化衍生物4和内铵盐5的混合物(图2)，化合物4单 独使用无活性，说明羟基对B族链阳性菌素活性的重要性。内铵盐5单独使用或与原始霉素Ⅱ 联合使用仅显示微弱的生物活性。

1.24-二甲基氨基的反应

在基团4中具有二甲基氨基取代基的链 阳性菌素能与卤代烃反应，产生相应的四价氨的衍生物6(图2)，无任何抗菌活性。

1.34-酮基甲基哌啶酸基团的修饰

4-酮基甲基哌啶酸基团的修 饰主要选择酮基和酮基α-位进行试验。

1.3.1酮基的修饰还原氨化作用。用图2方法制备的衍生物7单独使用 的活性比原始霉素低；然而当它与原始霉素Ⅱ联合使用时，却具有协同作用，具有与天然原 始霉素同样的活性^［8］。该衍生物的酸盐易溶于水。

1.3.2酮基α-位的修饰与该位点反应有关的主要问题是寻找能保留 内酯环并能生成通用中间体的试剂。在各种选择中，二甲基甲酰胺-缩醛与活性亚甲基的反 应引人注意。因为它能在中性介质中反应，生成有许多反应可能性的烯胺酮。对二甲基甲酰 胺-缩醛及类似物与原始霉素Ⅰ的反应进行了研究后，选择了Bredereck试剂：在室温下原 始霉素Ⅰ与该试剂反应，区域选择性地生成了烯胺酮8，收率75%(图2)^［7］。该区域 选择性是分子构象的结果：基团4的苯基隐蔽了5-β亚甲基，而另一亚甲基(5-δ)是易接 近的。

对烯胺酮8进行了一系列可能的反应试验。图2描述了从该中间体得到的最感兴趣的 几个产品。

在酸性介质中烯胺酮8与二胺进行转烯胺反应得到水溶性衍生物10。烯胺酮在 水溶液中稳定，因为烯胺氮的氢，能与酮基形成稳定的氢键。用氨基硫进行相似的反应生成 了衍生物11，其相应的酸盐可溶于水^［9］。这两类化合物单独使用其体外活性比天 然产物低，但与原始霉素Ⅱ联合使用则显示与天然产物同样的活性。

为了抑制酮基α-位的双键，在酸性介质中用硼氢化钠还原烯胺酮8，形成甲叉酮9。该甲叉 酮再与氨基硫进行Michael反应，形成5-δ硫甲基衍生物12^［9］。这一情形中分子 构象形成立体选择性：生成90%以上的平展的异构体。这类衍生物单独使用或与原始霉素Ⅱ 联合使用均显示了与原始霉素Ⅰ相同的体外抗菌活性，而且显示了比天然化合物较好的体内 活性。

根据化学的、细菌学的、毒理学的标准，对这一系列化合物进行最优化选择，确定 3-奎宁环硫甲基衍生物(图4)作为进一步开发的最佳化合物。

2A族链阳性菌素的半合成及构效关系

A族化合物的化学修饰比B族化合物要困难得多，因为A族化合物较不稳定^［6］。 其不稳定是基于以下特性：①大环内酯容易切断；②羟基(二烯的烯丙基或酮基的β-位)在 酸性介质中容易脱氢，形成失活的三烯酮，三烯酮在碱性介质中能发生逆醛醇反应，导致混 合物。

在A族链阳性菌素的结构被阐述以后，就在羟基和酮基附近部位进行化学修饰。用 图3方法制备的酰化衍生物单独使用没有任何体外生物学活性。该结果与菌株S. aureus的抗 性机制(酰化羟基抑制原始霉素Ⅱ)是一致的。酮基能与羟胺或腙反应，但相应的衍生物都没 有任何生物学活性。

图3A族链阳性菌素的化学修饰

近年来，通过 二烷化或与二甲基甲酰胺-缩醛反应，制备了在受酮基和口恶唑基激活的亚甲基上被取代的衍生物(图3)。以这些方法得到的化合物 都失去了抗细菌活性。因而认为分子中羟基和酮基附近的部位在作用机制中是重要的，促使 化学家去研究分子的其它部位。

迄今得到的最感兴趣的衍生物是二氢吡咯环的双键位经Mi chael反应引入硫醚侧链的衍生物(图3)^［10］。

在氯化剂和醇混合后与二乙基氨基乙基硫醚的加成反应，降低反应温度至20℃以下能够控制 加成反应的立体化学。这些26-S衍生物16(其相应的酸盐可溶于水)单独使用和与原始霉素 Ⅱ联合使用都失去了体外活性，但在动物模型中显示了极好的体内活性。该结果说明在体内 发生了变化，产生了活性代谢物。这促使化学家去合成氧化衍生物。用间氯过苯甲酸(mcPBA )或Oxone R氧化硫原子，形成两种亚砜的混合物17^［11］。这些化合物单独使用和与 原始霉素Ⅰ联合使用都显示与原始霉素Ⅱ相同的活性。

为了避免氧硫基产生的不对称问题 ，合成了相应的砜。经过大量试验后，找到两种方法：①用高碘酸钠和三氯化铷氧化硫或亚 砜衍生物^［12］；②在两相介质中用过氧化氢和钨酸钠氧化硫衍生物^［13］。

根据化学的、细菌学的和毒理学的标准，在这一系列化合物中选择化合物18进一步开发。 26-磺酰原始霉素Ⅱ显示与天然化合物相同的生物学活性。