摘要目的：研究硝苯吡啶以及硝苯吡啶与格列本脲合用对空腹大鼠和肾上腺素诱发高血糖大鼠血糖水平的影响。方法：本实验采用葡萄糖氧化酶法测定血糖含量。结果：硝苯吡啶2.5mg/kg ig使空腹大鼠血糖水平显著升高(P＜0.01), 并加重肾上腺素诱发的高血糖反应。而硝苯吡啶与降糖药格列本脲0.9mg/kg合用时不影响空腹大鼠的血糖水平,硝苯吡啶对肾上腺素诱发高血糖大鼠灌胃格列本脲后的降血糖作用亦无明显影响。结论：尽管硝苯吡啶对空腹大鼠以及肾上腺素诱发高血糖大鼠有显著升高血糖的作用,但对格列本脲的降血糖作用无明显不良影响。

The influence of nifedipine and glibenclamide to plasma glucose level in the fasted and adrenaline hydrochloride-induced hyperglycemic rat

Du Zhanjiang(Du ZJ),Wang Minyan(Wang MY)

(Shijiazhuang Pharmaceutical Inspection Institute,Shijiazhuang 050051)

ABSTRACTOBJECTIVE：To study the effects of nifedipine and the interaction of nifedipine and glibenclamide on the plasma glucose levels in the fasted and adrenaline hydrochloride-induced hyperglycemic rat.METHODS:Plasma glucose was measured with glucose oxidase method.RESULTS:Nifedipine(2.5mg/kg i.g.) significantly increased plasma glucose level in the fasted rat,and further aggravated the hyperglycemia induced by adrenaline hydrochloride(P＜0.01).Plasma glucose did not altered after administration of nifedipine and glibenclamide 0.9mg/kg simultaneously in the fasted rat,and nifedipine neither affected the hypoglycemic action of glibenclamide in the adrenaline hydrochloride-induced rat.CONCLUSION:Although nifedipine significantly increased plasma glucose level in the fasted and adrenaline hydrochloride-induced rat,it had no adverse influence on the hypoglycemic action of glibenclamide.

KEY WORDSnifedipine,glibenclamide,plasma glucose,rat

硝苯吡啶(Nifedipine,NIF)是临床上用于治疗高血压，心绞痛和心律失常等心血管疾病常用的电压依赖性钙通道阻滞剂．据临床报道，NIF可升高正常人、糖尿病及高血压患者的血糖水平，降低糖尿病患者的糖耐量，使高血压患者的胰岛素水平下降^［1］。动物试验表明，硝苯吡啶ip注射5.4mg/kg抑制大鼠服糖后的胰岛素释放^［2］。硝苯吡啶ig 35mg/kg 6周及20mg/kg 13周均使糖尿病大鼠血糖水平进一步升高^［3,4］。尽管有NIF不影响高血压和糖尿病患者血糖和尿糖浓度的报道^［5］，由于糖尿病是心血管疾病常见的并发症，NIF与降糖药同时服用的机会增加，NIF对血糖的影响不容忽视。已有报道，另一种钙通道阻滞剂维拉帕米抑制正常家兔ig格列本脲(Glibenclamide,GLI)后的降血糖作用^［6］。因此，本文研究了硝苯吡啶以及硝苯吡啶与格列本脲合用对空腹大鼠和盐酸肾上腺素(Adrenaline hydrochloride,ADR)诱发的高血糖大鼠血糖水平的影响。

1材料和方法

1.1药物与试剂NIF(河北省药品检验所化学室),临用前用二甲基亚砜配成5mg/ml的溶液;GLI(天津药物研究院药业有限公司)临用前用0.5%羧甲基纤维素钠配成0.18mg/ml的混悬液;ADR(武汉制药股份有限公司)临用前用生理盐水配成0.05mg/ml的溶液;血糖测定试剂盒(石家庄临床试剂厂)。

1.2动物SD大鼠，♂，体重(210±30)g(河北医科大学动物中心,合格证号04036)。全部大鼠在实验室饲养观察1周后用于实验。采血前禁食24h,自由饮水。

1.3采血方法及血糖测定用毛细管刺入大鼠眼眶静脉丛,使血液滴于离心管中,管中预先加入10% EDTA抗凝剂2滴,取血0.5ml。混匀后离心，分离血浆备用。取血浆20μl,用葡萄糖氧化酶法^［7］于WFZ-800D₂型紫外可见分光光度计测吸收度,计算血糖含量。

1.4NIF与GLI合用对空腹大鼠血糖水平的影响大鼠24只,随机均分为3组,各组分别ig NIF 2.5mg/kg(以下试验中给药方法和剂量相同),NIF+GLI 0.9mg/kg以及二甲基亚砜作为对照组。各组动物分别于给药前及给药后0.5,1,2和3h采血,测定血糖含量。

1.5NIF对ADR诱发大鼠高血糖的影响大鼠16只,随机均分为2组,分别ig NIF 2.5mg/kg以及二甲基亚砜。ig后10min sc注射ADR 0.2mg/kg,各组动物分别于ig前及ig后0.5,1,2和3h采血,测定血糖含量。

1.6NIF对ADR的诱发高血糖大鼠服用GLI后降血糖作用的影响大鼠16只,随机均分为2组,分别ig NIF+GLI以及二甲基亚砜。ig后10min sc注射ADR 0.2mg/kg,各组动物分别于ig前及ig后0.5,1,2和3h采血,测定血糖含量。

1.7统计学分析实验数据以±s表示。实验组和对照组两条曲线进行双因素方差分析(ANOVA),方差分析提示有显著差异(P＜0.05)时,进一步将各时间对应点的两个数据进行组间t-检验,P＜0.05时认为两组间有显著性差异。

2结果

2.1NIF与GLI合用对空腹大鼠血糖水平的影响对照组大鼠在整个实验过程中血糖水平无显著性变化,NIF 2.5mg/kg在给药后0.5h使血糖水平显著升高并达峰值(P＜0.01,图1)。NIF+GLI组大鼠ig后各时间血糖值分别与对照组比较无显著差别(P＜0.05)。

图1NIF与GLI合用对空腹大鼠血糖水平的影响/±s,n=8，

^*P＜0.01 vs control

2.2NIF对ADR诱发的大鼠高血糖的影响模型对照组sc注射ADR后20min血糖水平均显著高于注射前的血糖值(P＜0.01),2h达高峰。大鼠ig NIF 2.5mg/kg后0.5h血糖水平显著高于模型对照组,于1h达峰值(图2)。

图2NIF对ADR诱发的大鼠高血糖水平的影响/±s,n=8，

^*1P＜0.05，^*2P＜0.01 vs control

2.3NIF对ADR诱发高血糖大鼠服用GLI后降血糖作用的影响大鼠ig GLI 1h后血糖值显著低于ADR模型对照组。NIF与GLI合用后各时间大鼠血糖值与GLI组比较均无显著性差异(P＞0.05,图3)。

图3NIF对高血糖大鼠服用GLI后降血糖作用的影响/±s,n=8，

P＞0.050.01 vs ADR+GLI

3讨论

离体试验表明，NIF可减少细胞外钙内流,抑制胰岛素释放^［2］,升高血糖。正常个体短期口服NIF可使血清基础葡萄糖浓度明显升高10%，基础胰岛素水平明显降低26%，同时基础胰高血糖素浓度亦显著升高，基础胰高血糖素浓度的升高可能与血清中去甲肾上腺素的短暂升高有关^［8］。本试验结果表明，NIF能显著升高空腹大鼠血糖水平，可能与其抑制胰岛素分泌有关。在ADR诱发的高血糖大鼠，ADR增强磷酸化酶活性，加速糖原分解，使肝脏和肌肉的糖原分解为葡萄糖，血糖水平升高，ADR又通过胰岛β细胞的α受体抑制胰岛素分泌，胰岛细胞未受到破坏，故NIF加重了ADR诱发的大鼠高血糖反应。

GLI与β细胞膜上的特异受体结合，抑制ATP-敏感性K⁺通道，使外流减少，细胞膜电位降低，开启电压依赖性Ca²⁺内流增加，促进胰岛素释放。NIF不影响空腹及ADR诱发的高血糖大鼠应用GLI后的降血糖作用，表明NIF与GLI短期联合应用对血糖水平无不良影响，但其作用机制目前尚需进一步研究。

参考文献

1，杨乃龙,赵青,李燕，等.钙离子拮抗剂对胰岛素,C肽释放的影响.山东医药,1994,34(12)∶5.

2，Ismail NA,Shaheen AA,El-Sawalhi MM,et al.Effect of calcium channel antagonists in modifying the inhibitory influence of adenosine on insulin secetion.Arzneimittelforschung,1995,45(8)∶865.

3，Shah TS,Satia MC,Gandhi TP,et al.Effects of chronic nifedipine treatment on streptozotocin-induced diabetic rats.J Cardiovasc Pharmacol,1995,26(1)∶6.

4，Kayma AA,Tan H,Altug T,et al.The effects of calcium channel blockers,verapamil,nifedipine and diltiazem on metabolic control in diabetic rats.Diabete