摘要目的：介绍HMG-CoA还原酶抑制剂类药的研究进展，为临床合理用药提供参考。方法：以国内外发表的论文为基础，经分析，归纳，从药理作用、体内过程、临床应用、副作用及产品发展概况等方面介绍洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀及西伐他汀等药品。结果与结论：大量资料表明，HMG-CoA还原酶抑制剂是一类疗效显著、毒副作用少，耐受性好的理想降血脂药物，该类药的问世为治疗高胆固醇血症开辟了新途径。

The advancement of HMG-CoA reductase inhibitor

Zhang Zhefeng(Zhang ZF),Liu Tiegang(Liu TG),Zhang Dong(Zhang D)(Hebei Provincial Institute for Drug Control,Shijiazhuang 050011)

ABSTRACTOBJECTIVE：To introduce the advancement of HMG-CoA reductase inhibitors and provide references for the safe and effective application of these medicines in clinical treatment.METHOD:According to articles published,mechanisums,pharmacokinetics,pharmacodynamics,clinical uses and products development of lovastatin,provastatin,simvastatin,fluvastatin,and cerivastatin were reviewed.RESULTS and CONCLUSION:From these information it is suggested that HMG-CoA-RI is a kind of safe,effective and tolerable lipid modulators.

KEY WORDSHMG-CoA-RI, lovastatin, provastatin, simvastatin, fluvastatin, cerivastatin

高胆固醇血症作为动脉粥样硬化和冠心病形成的主要原因，对人们生命健康构成了严重威胁。降血脂药物的研制和开发成为新药研究的热门课题之一。以往的降血脂药考来烯胺及普罗布可等，因不能针对病因，毒副作用大而大大限制了其临床应用。羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂(HMG-CoA-RI)是近年来上市的一类新型降血脂药物。由于其作用机制新颖，通过抑制控制体内胆固醇合成限速酶HMG-CoA还原酶的活性而阻断或减少体内胆固醇合成,刺激低密度脂蛋白(LDL)受体增加^［1］,有效地清除体内LDL,且疗效显著，毒副作用小，耐受性好，这类药物的开发和应用被认为是防治心血管病的一个突破性进展。近年来，其新品种不断涌现，洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀及西伐他汀等已先后用于临床并受到广大临床医师的好评。

1药理作用

1.1对HMG-CoA还原酶的作用^［1］

HMG-CoA经HMG-CoA还原酶催化转化成羟甲戊酸(MVA)是肝内胆固醇合成的限速步骤，本类药可抑制HMG-CoA还原酶的活性，而有效地减少或阻断体内胆固醇的合成，达到防治高血脂病的目的。HMG-CoA-RI和HMG-CoA竞争性可逆性抑制HMG-CoA还原酶,Hong等报道辛伐他汀HMG-CoA还原酶复合物的解离常数K_i为0.12nmol/L。Hlberts报道为0.2nmol/L。辛伐他汀与该酶亲和力大于洛伐他汀、氟伐他汀、美伐他汀和普伐他汀，它们的K_i值间最大差异约为10倍。与HMG-CoA与HMG-CoA还原酶复和物的解离常数K_m为4.0μmol/L相比，它们是一类极其有效的抑制剂^［2］。

1.2对LDL受体的影响

细胞表面特异性LDL受体，是清除LDL的主要途径，其合成速率与细胞内胆固醇含量呈负相关性。本类药抑制胆固醇合成，降低细胞内胆固醇含量，因而刺激细胞表面LDL受体合成和数量增加。LDL通过与肝内特异LDL受体和其它组织中LDL受体(LDL降解部位)的结合而从循环中清除，在溶酶体中LDL降解释出胆固醇并被摄入内质网状组织中^［1］。喂含0.25%胆固醇饲料家兔给予辛伐他汀0.7～6mg/kg,导致LDL受体依赖性结合及肝内LDL受体数呈现剂量相关性增加^［2,3］。在本类药中，普伐他汀对LDL受体的影响很小，很大剂量时才增加LDL的活性，这可能与其药理作用具有肝选择性有关^［4］。

1.3对脂质和脂蛋白浓度的影响

本类药阻断羟甲戊酸合成，也即阻断羟甲戊酸代谢产物胆固醇等的合成，从而降低了胆固醇的浓度。LDL的前体是肝脏合成的极低密度脂蛋白(VLDL)，VLDL被脂蛋白酶水解变成VLDL残体，后者进一步水解变成LDL。上述3种脂蛋白均可被肝细胞表面LDL受体清除。一般情况下，VLDL和VLDL残体约50%被LDL受体清除，减少LDL的形成。循环中的LDL约60%～80%通过LDL受体途径清除^［5］。所以LDL受体通过影响循环中的LDL形成率和清除率来控制LDL的水平^［5］。

本类药在降低LDL、TG的同时，能够升高HDL水平^［1，4］，此点有别于其它类型的降血脂药。HDL通过提供载脂蛋白C和胆固醇酯，帮助将肝外组织胆固醇转运到肝脏。并激活脂蛋白脂酶，促进VLDL的转化和清除，使VLDL和LDL的生物转化和清除增加。HDL可对抗高胆固醇血症和高LDL血症的致动脉粥样硬化作用。实验观察到当HDL升高0.026mmol/时，冠心病死亡率下降5.5%^［6］。

Owens^［7］等人发现辛伐他汀可以改变原发性高胆固醇血症患者的LDL构成，使LDL中酯化胆固醇/游离胆固醇比值下降，此结构的改变降低了单核细胞的胆固醇的合成，而普伐他汀则无此作用。

2体内过程

在已上市的本类药中，洛伐他汀及辛伐他汀为无活性的内酯，在肝脏羟化成活性β-羟酸等活性抑制物而发挥药理作用^{［10，11］}；普伐他汀及氟伐他汀则为开环酸的钠盐，本身即为活性抑制物^{［12，13］}；西伐他汀及其代谢物均为活性物^［8］。同时，因分子结构上的不同，也具有不同的理化性质，洛伐他汀及辛伐他汀为非选择性的脂溶性本类药，而普伐他汀为亲水性的选择性本类药，氟伐他汀极易渗入血管发挥较强的降脂作用^［9］。

2.1吸收、血浆浓度和分布

氟伐他汀口服吸收迅速而完全(＞90%)，有极高的蛋白结合率(＞99%)，首过效应快，食物对其生物利用度影响小^［9］。口服标记辛伐他汀100mg后，活性总抑制剂分别占总放射活性物AUC的14%和28%，表明存在无活性或弱抑制剂。口服本品后产生β-羟酸代谢物生物利用度低于5%。大鼠组织分布研究证明，给药后24h辛伐他汀和洛伐他汀在肝中浓度比普伐他汀高50%，而肾、脾、睾丸、肾上腺和胃中的浓度是普伐他汀的1/3～1/6。即前两者比后者具有更高的选择性^［2］。

洛伐他汀、辛伐他汀及普伐他汀口服给药后，T_max分别为2～4，1.3～2.4和1～1.5h。主要活性物β-羟酸的t_1/2约为1～2h，氟伐他汀t_1/2为0.5～0.8h。故1d给药1～2次即可。前两者经胃肠道吸收后，肝脏的首过效应对其影响较大，仅5%成为活性形式进入循环中，而后者所受影响很小，大于88%的药物分布在肝脏以外^［2］。

2.2代谢与排泄

辛伐他汀在大鼠和小鼠肝微粒体内代谢，至少有5种代谢物，已确定的4种是β-羟酸-、6′-β-羟基-、3″羟基-和6′-亚甲基-辛伐他汀，前3种的抑制活性依次为100%,45%和20%^［9］。洛伐他汀在狗及啮齿动物体内的代谢物共有9种，其中β-羟酸及其6′-羟基衍生物是主要的有效抑制物^［10,15］。普伐他汀的主要代谢物有2种:SQ31906和SQ31945,其抑制活性仅为普伐他汀的1/10～1/40及1/3000^［11］。氟伐他汀的代谢产物无生理活性^［2,9］。西伐他汀在肝脏代谢成3个主要代谢物，他们与母药一样起作用，此即为什么该药低剂量就有效的原因^［8］。

健康志愿者单次口服辛伐他汀100mg后,13%的药物从尿中排出，60%从粪便排出。尿排泄的活性抑制剂占剂量的0.5%以下^［2］,洛伐他汀的排泄为83%经粪便，10%经尿^［10］。普伐他汀80%经非肾途径，20%经肾排泄。氟伐他汀也主要是通过肝肠循环经肠道排泄，仅15%药物以原形经肾排泄^［5，13］。

3临床应用

本类药具有显著的降血脂效果，一般可使血浆TC下降30%～40%，LDL下降35%～45%，TG中等程度下降，还有升高HDL的作用^［8，9］。明显的应答在2周内出现，4～6周达到高峰。连续治疗长期保持应答^［12］。每天单剂量给药晚上比早上好。已用于临床的该类药中，氟伐他汀的降脂作用与普伐他汀相近，略低于辛伐他汀和洛伐他汀，但可渗入血管内皮发挥作用^［9］。据称西伐他汀是HMG-CoA-RI中作用最强的，其有效剂量在μg级，而其它品种则为毫克级，100～300μg的西伐他汀可以降低LDL31%，TG降低10%～17%，HDL上升5%～9%，其它品种则需50～100倍以上的剂量才能达到相似的效果^［8］。综之，本类药在全面均衡血脂，减少冠状动脉病(CAD)危险因素，增加CAD保护因素方面具有优势^{［11，13］}。

3.1治疗原发性高胆固醇血症

本类药具有明确而显著的疗效，可降低总胆固醇、LDL和TG，升高HDL。洛伐他汀对家族性高血脂病人进行的多中心双盲研究表明给予40mg/qpm和40mg/bid,6周治疗，两类患者TC分别下降24%，19%和34%，30%，LDL下降27%，21%和39%，36%，TG下降22%，20%和12%，27%，HDL分别升高10%，4%和8%，13%^［14］。对550例原发性高胆