摘要目的：综述舒芬太尼(Suf)的药理作用和应用。方法：应用受体结合、热板、甩尾反射、EEG、血流动力学、随机双盲评价等方法。结果和结论：Suf是一个μ阿片受体高选择性的激动剂，Suf镇痛活性比芬太尼、吗啡强；Suf降低吸入麻醉药的MAC，Suf使EEG振幅增大，频率减慢；Suf的血流动力学比芬太尼、吗啡更稳定；Suf安全范围大于Fen与Mor。Suf临床应用于心脏外科、神经外科、大腹部外科、妇产科等，作为麻醉及手术后镇痛。

The pharmacological effects of μ-opioid receptor agonist sufentanil and its clinical application

Jin Xilu(Jin XL),Chi Zhiqiang(Chi ZQ)(Shanghai Institute of Materia Medica,Chinese Academy of Sciences,Shanghai 200031)

ABSTRACTOBJECTIVE：To review the pharmacological effects and clinical application of sufentanil.METHODS:Adopt some methods such as receptor binding assay,hot-plate,the tail-withdrawal reflex,EEG,hemodynamics and the randomized double-blind evaluation.RESULTS and CONCLUSION:Sufentanil is a high selectivity agonist for μ-opioid receptor.Analgesic activity of sufentanil are more potent than that of fentanyl and morphine.Sufentanil reduce the minimum alveolar concentration(MAC) of inhalation agents.Its electroencephalographic(EEG) effects consist of high-voltage slow delta waves.The hemodynamics of sufentanil are more stable than fentanyl and morphine.Its safety range is greater than that of fentanyl and morphine.Sufentanil has been used clinically for cardiac surgery,intracranial neurosurgery,major abdominal surgery,obstetric and gynecologic surgery,as anesthesia and postoperative analgesia.

KEY WORDSSufentanil,opioid receptor,analgesia,agonist,pharmacology

舒芬太尼(Sufentanil,Suf)是芬太尼(Fentanyl,Fen)N-4位取代的衍生物，其化学和药理作用于1976年首次报道^［1］。80年代以来，美欧等国已开始Suf麻醉的临床研究；随着研究不断深入，其应用范围也不断扩大。本文主要就Suf的临床前药理和应用作一综述。

1Suf与阿片受体的结合特性

采用［³H］-Suf研究Suf与阿片受体的结合特性及其与不同受体亚型的选择性^［2］，结果表明Suf与阿片受体的结合具饱和性，可逆性和特异性。在大鼠脑膜受体中，Suf特异结合占总结合的92%。Suf特异结合的饱和曲线Scatchard分析结果表明其高亲和力位点KD值为0.13±0.02 nmol，Bmax为13.2±1.3 fmol/mg组织。已知Na⁺及GTP可以降低阿片受体激动剂与阿片受体的结合，而对阿片受体拮抗剂则不影响。在120 mmol NaCI存在下，［³H］-Suf的特异结合降低为46%，其KD值为0.31±0.05 nmol，Bmax为9.9±0.4 fmol/mg组织，说明［³H］-Suf的结合亲和力降低2.4倍，Bmax降低25%。Suf呈阿片受体激动剂特性。

Suf特异结合在10 min内达高峰。根据Frost等人方法得结合速率常数k₁为0.66 nmol^-1.min^-1；其解离曲线呈双相，快速解离相解离速率常数k_-1为0.33 min^-1，其t_1/2为2.1 min；而慢解离相解离速率常数k′_-1为0.0275 min^-1，其t_1/2为25 min；在120 mmol NaCI存在下，解离速率常数明显增加，快速解离相解离速率常数k_-1为3.18 min^-1，增加9.7倍，其t_1/2为0.22 min；慢解离相解离速率常数k′_-1为0.14 min^-1，增加5.1倍，其t_1/2为5 min。

［³H］-Suf的结合亲和力要比［³H］-Fen，［³H］-双氢吗啡，［³H］-纳洛酮的结合亲和力要高7.7、20和40倍。［³H］-Fen，［³H］-双氢吗啡，［³H］-纳洛酮的快速解离相t_1/2只有5～11s；而慢解离相t_1/2也只有1.15～5 min。 Suf、Fen类、吗啡(Morphine,Mor)等37种麻醉镇痛剂及其拮抗剂都能竞争抑制［³H］-Suf与阿片受体的特异结合；它们的结合亲和力与整体中镇痛活性显著相关。

用［³H］-DADL标记δ-型结合位点，Suf对δ-型结合位点的结合亲和力要比对μ-型结合位点的亲和力低100倍，对脊髓背部分和腹侧部分，Suf特异结合的KD值分别为0.24和0.44 nmol，Bmax分别为7.4 fmol/mg组织或198 fmol/mg蛋白和5.0 fmol/mg组织或178 fmol/mg蛋白。［³H］-Suf在大鼠脑和脊髓中，与受体特异结合最高的为乳头体区、尾核、纹状体、丘脑、嗅结节、杏仁核等区域，皮层(额叶、枕叶、颞叶)、下丘脑、海马、嗅球、延髓、脊髓腰段等也较高，小脑则较低。

离体器官生物检定结果表明在小鼠输精管(MVD)标本，Suf抑制其电场刺激收缩的IC₅₀为0.04 nmol，对MVD的δ受体的IC₅₀为100 nmol；对用DADL预处理的MVD上的IC₅₀为1～2 nmol；在豚鼠回肠纵肌(GPI)标本上的IC₅₀约为0.15 nmol；在大鼠输精管(RVD)标本上的IC₅₀为48±11 nmol。

在用Fen作为鉴别性刺激的操作条件反射实验中，大鼠侧脑室给予Suf能产生与Fen一样的剂量依赖性地选择作用，Suf的ED₅₀是0.2 μg/每鼠，Fen的ED₅₀是1.4 μg/每鼠。结果表明Suf与Fen作用于同一类受体亚型^［3］。

Goldstein等^［4］测得Suf对μ受体的平衡解离常数负对数值为10.6；高于Mor的8.9及DAGO的9.6，低于羟甲芬太尼的11.1。上述结果表明Suf是一个μ阿片受体高选择性的激动剂。

2Suf镇痛等中枢抑制效应

小鼠热板法测得iv Suf的镇痛ED₅₀为2.8 μg/kg，镇痛活性为Fen的9.3倍，Mor的2304倍；其治疗指数(LD₅₀/ED₅₀)为6679，而Fen和Mor则分别为454、34.9。小鼠iv Suf的扩瞳ED₅₀为3.4 μg/kg，其活性为Fen的9.4倍，Mor的1315倍。

大鼠甩尾法测得iv Suf的镇痛ED₅₀为0.71 μg/kg，镇痛活性为Fen的15.5倍，Mor的4521倍；其治疗指数为25211，而Fen为277，Mor为69.5^［1］。

狗抑制插管反应法测得iv Suf的抑制插管反应(即最低有效镇痛)ED₅₀为0.25 μg/kg，镇痛活性为Fen的4.8倍，Mor的625倍；其治疗指数为16000，而Fen为3330，Mor为66.7^［5］。狗拮抗阿扑吗啡催吐法测得iv Suf的抑制催吐反应ED₅₀为0.28 μg/kg，其活性为Fen的4.3倍，Mor的2429倍；其治疗指数为50357^［1］。

小鼠iv Suf后呈弓背、S尾、活动兴奋等典型的Mor样行为；2.5 mg/kg开始出现震颤、阵挛性发作。大鼠iv Suf 10 μg/kg后产生紧张症、翻正反射消失、耳廓反射和角膜反射阻滞，并呈剂量依赖性(1.25～5.0mg/kg)出现震颤、阵挛性发作、呼吸困难，Nalorphine能拮抗之。狗iv Suf 1.25～20 mg/kg后产生阵挛性癫痫发作、翻正反射消失、后肢轻瘫。

3Suf对吸入麻醉药的最低肺泡有效浓度(MAC)的影响

MAC是吸入麻醉药的麻醉强度指标。应用钳夹尾测痛法测定了Suf在大鼠、狗的麻醉强度^［6］，Suf能降低氟烷MAC达90%以上，降低氟烷MAC的ED₅₀为7×10^-5 mg·kg^-1.min^-1。Suf的剂量达10^-2 mg·kg^-1.min^-1，仍未见明显的副作用；Suf能降低安氟醚(Enflurane)MAC达78%。而Fen、Mor只分别降低安氟醚MAC的65%，63%，均呈现封顶效应(Ceiling effect)，即增加剂量并不能增加麻醉深度。约有一半左右的狗对Suf降低安氟醚MAC的作用出现急性耐受。在人Suf能降低异氟醚(isoflurane)的MAC达88.6%;降低异氟醚MAC达50%的血浆药物浓度为0.145 ng/ml^［7］。

4Suf对脑电图(EEG)的影响

EEG的变化能很好地反映中枢抑制的程度，其变化能间接反映血药浓度，且与其药效密切相关，临床上常结合EEG变化研究Suf的效应^［8］。Suf和Fen的EEG效应均可表现为振幅增大，频率减慢即高幅慢波，效应与剂量相关，EEG频率可减慢至δ波；EEG效应可被纳洛酮(naloxone)翻转^［9］。Suf、Fen、Mor对狗产生EEG严重副反应即惊厥波的阈剂量分别为4、4、180 mg/kg，其产生EEG惊厥波ED₅₀与产生深度外科麻醉镇痛ED₅₀比值分别为1000、160和72^［5］。大鼠iv Suf 5～160 μg/kg后立即出现慢波；在5～40 μg/kg剂量间，约有95%大鼠出现尖波；随着剂量的增加，出现上述波形的时间间隔也随之缩短，癫痫发作样EEG的发生率从2%增加到80%^［10］。

5Suf对心血管机能的影响

Eriksen等^［11］给狗iv Suf 10 μg/kg后30 min时使平均动脉压(MAP)下降22%(P＜0.01)；iv 5 min时心率(HR)即已下降50%(P＜0.01)，心脏指数(