摘 要 脂质体顺二新癸酸反右旋环己二胺铂是一种人工合成的抗癌新药。由脂质体包裹铂类似物顺二新癸酸反右旋环己二胺铂而成。与顺铂相比，它毒性小、疗效好，并且与顺铂没有交叉耐药性。本文就其组成、性质、药代动力学、体内外药效学、作用机理以及药物不良反应作一综述。

Advances of the Liposome Encapsulated Cis-bis-neodecanoatotrans-R, R-1 2-Diaminocyclohexane Platinum(Ⅱ) in the Pharmacology

ZHu Liang,LIU Yu-Qing,WANG Guo-Qin

(Huaxi Medical Unversiy, Chendu 610041)

Abstract Liposome encapsulated cis-bis-neodecanoatotrans-R, R-1, 2-diamino- cyclohexane platinum(L-NDDP,∏) is an artificial new anti-tumor drug, which is the cisplatin analogue cis-bis-neodecanoatotrans-R,R-1,2-diaminocyclohexane platinum(∏) encapsulated by liposomes. Compared with cisplatin, it has good curative effect and decrease toxicity, moreover, it is not cross resistant. This review is on the composing, the characters, the pharmacokinetics and the pharmacodynamics in vitro and in vivo, as well as the mechanism, and the toxicity and the side effects of it.

Key words L-NDDP; cisplatin

顺式二氯二氨铂（cisplatin,顺铂）于本世纪60年代被发现有抑瘤作用，其高度的活性及广谱性使之成为人类抗癌剂中应用最为广泛的一种^[1]。然而，它的肾毒性、胃肠道毒性、神经毒性、耳毒性较大。并且，许多原先对它敏感的肿瘤也在治疗过程中产生耐药性^[1]，这就使得全球范围内都在致力寻找具有更高治疗指数和对耐顺铂的肿瘤有效的铂类似物，并且取得了一定的进展。

其中，脂质体包裹的顺二新癸酸反右旋环己二胺合铂（L-NDDP）的合成和应用就是一例^[1,2]。与顺铂相比，其毒性小、疗效好，更重要的是，它与顺铂没有交叉耐药性^[1,3]。目前，国外对它正在进行二期临床试验^[4]，而国内还未见有关报道。本文在此对其药理学研究作一回顾。

1． 组成

L-NDDP由脂质体包裹铂类络合物NDDP而成。NDDP是一种人工合成的亲脂性铂类衍生物，属于二氨基环己烷铂类似物，并有两个癸酸侧链，易与脂质体结合。包裹NDDP的脂质体大多是由双肉豆蔻磷脂酰胆碱（DMPC）和双肉豆蔻磷脂酰甘油（DMPG）以7∶3的摩尔比组成^[5]。

2． 性质

L-NDDP的抗癌活性需要在脂质双分子层中被激发。^[5，6]脂质双分子层中双肉豆蔻磷脂酰甘油的存在对NDDP的稳定性和抗癌活性的调节起很重要的作用^[7,8]。脂质体对NDDP的包封率接近100%，且长期稳定。脂质体适合体内生物降解，无毒性、无免疫原性、又具有靶向性^[9]，这就增加了用药的安全性和效率。

L-NDDP囊泡直径在0.5μm～5μm, 绝大部分介于1μm到3μm之间。静脉给药后，能被动靶向到网状内皮系统丰富的器官和组织。

3．药代动力学

Perez-Soler等^[10]的研究表明，L-NDDP从病人血中的清除与剂量相关，在较低剂量（200 mg/m²和250 mg/m²）时先表现一个相对快速的初始分布相，然后是缓慢的清除相，符合二室模型；随着剂量的增高（312.5 mg/m²，390 mg/m²）初始分布相时间越来越长，并且药物清除逐渐趋向呈单相，符合一个单室模型，但此时半减期与较低剂量时的相仿。对此的解释是，初始分布相与脂质体被肝、脾、骨髓的快速摄取有关, 随着剂量的增加，网状内皮系统摄取达到饱和，药物遂主要分布于静脉室内，缓慢地从血中被清除。

Vadiei等^[11]的研究表明，L-NDDP的体内过程不同于顺铂，并且不同途径给药，动力学参数也不同。大鼠经腹腔注射顺铂的吸收速度比L-NDDP快，高峰值分别出现在0.5h和12h。经静脉注射，两者血清铂水平较平稳，但L-NDDP水平与顺铂的相比要高2～3倍。L-NDDP组大鼠的肝、脾中铂含量与给药途径(腹腔注射，静脉注射)无关，并且高于顺铂组，而在肾中却低于顺铂组。

Perez-Soler等^[12]比较了对小鼠静脉注射相同摩尔浓度的L-NDDP和顺铂后药物不同时间的组织分布情况。除L-NDDP组肝中铂含量在4h才达到峰值外，给药后30分钟时两者在血中和大部分组织中铂含量即达到高峰。L-NDDP组动物各组织中铂含量与顺铂组相比，第30分钟在血清中为3～4倍，肝中为2倍，肺中为5倍，脾中为15倍，在肾中相仿；第4h在血清中为3倍，肝中增加到3倍，肺中降到3倍，脾中增加到20倍，在肾中仍相仿；第24h在血、肺、肾中相似，在肝中为2倍，脾中为3倍。他们还对L-NDDP和游离NDDP静脉注射于小鼠后的组织分布作了研究，注射后2h，L-NDDP组和游离NDDP组相比，血清中铂含量为2.9倍，肝中为2.7倍，脾中为2.4倍。

以上组织分布的差异可能是L-NDDP较顺铂在动物实验中疗效好、肾毒性低的原因之一。

另外，L-NDDP与顺铂在细胞水平分布上也有差异。Han等^[7]将两者以相同摩尔浓度分别给予卵巢癌细胞敏感株A2780/S和其耐顺铂株A2780/PDD，前者中L-NDDP含量2～5倍于顺铂含量；后者中，顺铂含量比其在敏感株中降低了3～5倍，而L-NDDP含量仅减少了30%～50%。

4． 药效学

体内、体外试验研究表明，L-NDDP对多种肿瘤疗效较高，并且对耐受顺铂的肿瘤仍能显示活性。

4.1 体外研究

Han等^[7]比较了L-NDDP和顺铂对卵巢癌敏感株A2780/S和耐顺铂株A2780/PDD的细胞毒性。作用24h，L-NDDP对A2780/S的半数抑制浓度（IC50）为8.2±1.9μmol·L^-1，对A2780/PDD为10.7±2.2μmol·L^-1；而顺铂组分别为16.7±3.7μmol·L^-1和75.1±5.9μmol·L^-1。两株细胞对L-NDDP和顺铂的耐药指数分别为1.30和4.50，表明耐顺铂的A2780/PDD对L-NDDP敏感。Perez-Soler等^[8]研究了L-NDDP、游离NDDP和顺铂对结肠癌敏感株LoVo及其耐顺铂株LoVo/顺铂的毒性，对LoVo抑制63%，L-NDDP所需浓度为游离NDDP或顺铂的一半；对LoVo/PDD抑制63%，L-NDDP所需浓度仅为游离NDDP或顺铂的三分之一。

4.2 体内研究

4.2.1 对白血病敏感株L1210/S和耐药株L1210/PDD的疗效

Perez-Soler等^[12]用L-NDDP（25mg·kg^-1)、游离NDDP（25mg·kg^-1)及顺铂（7.5mg·kg^-1，接近最大耐受量MTD）分别于瘤株接种后1，5，9d腹腔注射给药。结果对荷L1210/S的BD2F1小鼠的生命延长率分别为212%，125%，125%；对荷L1210/PDD的小鼠的生命延长率L-NDDP和顺铂分别为100%和12%。

4.2.2 对网状组织肉瘤M5076的预防性和治疗性效果

M5076是来源于C57BL/6小鼠卵巢的网状组织肉瘤，不管以何途径接种，均以肝、脾转移为主。无论在瘤株接种前预防性给药，还是在接种后治疗，L-NDDP均比顺铂显示出更强的抑瘤活性。Perez-Soler等^[12]给予荷M5076小鼠等毒性剂量的L-NDDP（25mg·kg^-1)和顺铂（7.5mg·kg^-1)，在瘤株接种后第4，8d静脉给药，第30d时，L-NDDP组肿瘤肝转移灶（个数）中位数为4，而顺铂组为200；平均存活天数L-NDDP组为46d，顺铂组为39d，阴性对照（未给药）组在30d内已死完;若以4，8，12d三次给药，则L-NDDP疗效更佳。在预防性给药的研究中，他们于接种前一天一次性分别静脉注射L-NDDP（25mg·kg^-1)和顺铂（10mg·kg^-1，已达最大无毒作用剂量），肿瘤移植后的第21d，L-NDDP组肿瘤肝转移灶（个数）中位数为16，而顺铂组＞200,阴性对照组＞200；平均存活天数L-NDDP组为28d，顺铂组为22d。

4.2.3 对瘤性胸水的疗效

Perez-Soler等^[13]对人胸膜腔内注射L-NDDP治疗继发于肺腺癌、胸膜间皮瘤以及卵巢癌的恶性胸水，发现胸水逐渐局限、消退达几月，消退幅度＞50%，有一例在19个月的观察期内未发现回复现象。

5. 机理

研究显示，L-NDDP在脂质体内被激活，形成活性中间产物氯合及二水合环己二胺铂，L-NDDP的抗癌活性主要依靠这些中间产物向细胞内的直接转运来发挥^[4]。

铂类抗癌剂属于细胞毒类抗癌药物，其靶分子为细胞核内的DNA。顺铂和NDDP对瘤细胞的毒性及其抗癌活性均与瘤细胞的DNA被铂化程度有关。^[7]铂化物与DNA反应可产生加合物，如DNA链内交联、链间交联和DNA-蛋白质交联。顺铂主要引起的是DNA链间交联，同时也致其他两种交联^[14,15]。而Han等^[7,15]的研究表明L-NDDP引发的铂化中无明显的链间交联，提示这种损害在L-NDDP的细胞毒性中并不重要，而顺铂所致铂化中，链间交联与细胞毒性相关，因此，两种药物与DNA反应的方式差异相当大。他们还发现L-NDDP所致的DNA铂化量比顺铂高。在敏感细胞中顺铂引起的铂化量高峰比L-NDDP引起的高峰早出现，但之后急剧<