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临床药代动力学(clinical pharmacokinetics)是研究药物对人体的作用,在体内经时过程及其影响因素[1]。因此药代动力学（pharmacokinetics,PK）和药效动力学（pharmacodynemics,PD）研究必需两者结合。为了提高人体药效学研究工作质量,国外正在制定各类药物的替代标志(surrogate marker),作为评价药物治疗后临床症状，体征或实验室检测指标等方面获得治疗成功的的预报。临床药效学研究水平的提高，促进了PK/PD结合模型研究。由于这个领域的日益发展和内容的丰富，显示出PD/PK联合建模的实际应用中的可用性及其生命力,PD/PK联合建模已形成新出现的学科领域和生长点。本文就PD/PK结合模型的基本概念，近年发展，及联系我们在这一领域的研究作简要回顾。
1.药代动力学药效学的几个基本模型
药代动力学（PK）和药效动力学（PD）是按时间同步进行的两个密切相关的动力学过程；前者着重阐明药物在体内的吸收、分布、转化和排泄的过程；这些过程同时发生，且可用数学模型于以表达，其中最常见的n-室线性乳突模型（Linear mammillary model）[2]，在特定的此类模型中，根据药物不同输入方式、不同的模型可推导出不同形式的药物浓度函数式。描述随浓度变化的药物效应动力学，研究受体部位的药物浓度和效应的关系。在整体情况下，直接测定受体部位的药物浓度几乎不可能，但由于血中的药物浓度和受体部位的药物浓度有相关性，故通常采用血药浓度和效应建立关系式，这类模型常见的有[3,4,5]：
1.1线性模型
描述浓度和在一定范围内的效应的关系的最简单模型.
E=b．Cp+E0(1)
E为效应程度，Cp为药物浓度，b为直线斜率，E0为给药前效应值。
在许多情况下，用此简单的线性模型还是有价值的，但此模型只能够预报20%～80%之间的药物效应，预测高于80%的Emax或低于20%的Emax的效应时，将发生较大偏差。
1.2最大效应模型（Emax模型）
此模型适用于药物效应随浓度呈饱和曲线增加的情形.即为Emax模型,当药物不存在时,无药理效应.当药物浓度接近于某一极限水平时,再增加浓度,效应增加很有限。
(2)
Emax为药物引起的最大效应,EC50为产生50%Emax时的药物浓度。此方程在形式上和米氏方程一样。此模型可描述较宽范围内浓度和效应的关系。符合临床观察和受体动力学实验结果。因为当药物浓度接近至一定量再增加浓度，效应增加很少或不再增加。
若为激动效应，式（2）可转化为
(3)
若为抑制效应，则
(4)
1.3 Sigmoid Emax 模型
当浓度-效应曲线更接近S形时，此 模型公式为：
（5）
s为影响曲线斜率的一种陡度常数.当s=1时,简化为Emax 模型，s＜1时,曲线较平坦，s＞1时,曲线中部变陡，且更趋向于S形.根据受体理论,s值表示每一受体分子可结合的药物分子数目。[6]
公式中Emax,S,EC50为待估计参数.,这是一个非线性回归的问题,按通常非线性拟合算法,效果不理想,我们对此公式作变换,提出多维参数的一维搜寻算法[12,15,18,22,],将上式变为
（6）
若Emax已知,则S和EC50可通过线性回归求出。因此Emax，S1，EC50的参数估计转化为在[a,b]区间上搜寻最优的Emax,只要给出Emax的合理区间[a,b]和搜寻步长即可求得满意结果。
1.4 β-函数模型（β-function模型）[7,8]
此模型是被用来描述一个凸形的Ce-E 曲线，可乐定的降压效应表现为这种曲线，当清醒大鼠静注不同剂量可乐定后，可见剂量相关的动脉压增加，然后是血压下降。其血压增加是主要由于对外周α受体的激动，血压下降的原因是由于对中枢I1-咪唑啉受体的激动降低外周交感张力所致。因此可乐定能和多种受体相互作用，每一种受体作用引起不同的药理反应，人们观察到的反应乃是这些不同系统作用的净效应。
这种模型是指数性的：其函数式为：
E=Xr(1-X)s/g(7)
上式中E为效应强度，X=Ce/(1+Ce)+T．Ce， T=1/(Ce0+Ce02)，Ce0为E达到最大值后回到0时的Ce值，并且Cemax＜Ce0，s=ln(.5)/z，z=(Xmax/(1-Xmax))*ln(X50/Xmax)+ln((1- X50)/(1-Xmax))，r=s(Xmax)/(1-Xmax)，g=Xmaxr(1-Xmax)s，Xmax是X的最大值，X50是Ce=Ce50时的X值，是产生50%效应的最小Ce值（0＜Ce＜Cemax），这样，模型的参数即为Ce50,Cemax,Ceo表2， 这些参数是用非参数法求得。我们计算这一模型的参数是根据此方程转换为线性二元回归方程[23]，此方程可表达为：
lnE=rlnX+sln(1-X)-lng,（8）
此式可视为：{y=a1(X1)+a2(X2)+b} 同理,只要T已知,即可将r,s,g的估计参数转为二元线性回归求出,因此r,s,g,T的非线性回归也转为在[a,b] 搜寻最优的T值.图1 示上述三种模型的不同Ce-E曲线(9).
Fig1.Pharmacokinetic/pharmacodynamic models for
the simultaneous curve-fitting of plasma
concentrations and pharmacologic effect (A)
Represents the N-compartment mammillary model
proposed by Sheiner and coworkers
2.美托洛尔对实验动物和原发性高血压患者的PK/PD结合模型研究[13～24]
美托洛尔为选择性β1受体的阻断剂，是目前心血管疾病临床上最常用的药物之一，也是目前世界上畅销药物之一。美托洛尔的血浓度个体差异甚大，千篇一律用药，势必发生不良反应；加之美托洛尔的血浓度并不与药理效应同步，这样给临床血药浓度的监测带来困难。因此需要建立的PK/PD结合模型解决药效滞后于血药浓度的现象，建立时间，效应，血药浓度三维统一的关系。这样可达到安全，有效用药目的。同时，临床用美托洛尔为消旋体，已有研究表明，其主要药效在左旋体；因此建立有效纯光学异构体的PK/PD结合模型也是治疗上十分重要的问题，因为这才能真实阐明美托洛尔的PK/PD结合模型。我们对此项工作是基于1979年Sheiner[10]把经典的药物动力学模型加以扩展，提出一个假设的效应室（effect compartment）来与血浆室相联系,将传统的药代动力学和药效动力学结合起来,构成药代动力和药效动力学结合模型,简写PK/PD模型即通常称为PK/PD结合模型(Linking model)。 Sheiner等用此模型成功地拟合了筒箭毒碱药效滞后于血药浓度的现象。1981年，Colburm[11]认为简写PK/PD模型即通常称为PK/PD结合模型(Linking model)。 Sheiner等用此模型成功地拟合了筒箭毒碱药效滞后于血药浓度的现象。1981年，Colburm[11]认为效应室可与中央室相连，也可效应室和周边室相连。根据 一二三室模型的一次静注，一级动力学输注和零级动力学输注三种不同静脉输注方式和效应室和中央室或效应室和周边室相连等三因素不同组合得到在linking模型中，求得不同Ce(效应室内药物浓度)的函数式，可得到PD和PK的全部参数。我们的研究工作表明：美托洛尔（Metoprolol，met）存在药效滞后于血药浓度的现象.因此需要建立以口服给药方式的PK/PD结合模型，求得效应室内药物浓度的函数式。
