摘要目的：用NONMEM-POSTHOC法优化苯妥英(PHT)个体用药方案。方法：一步法分析临床常规监测的219例门诊癫痫病人PHT的每日剂量-稳态血药浓度数据361对(其中回顾性收集161例258对，前瞻性收集58例103对)的群体药代动力学参数。结果：群体典型病人(体重60kg，年龄≥15a，未合并用苯巴比妥、安定或氯硝安定)的V_m为433 mg·d^-1，K_m为5.84(mg·l^-1)。体重对V_m的调整值为WT/60的0.56次方，合并用药时V_m增加7.7 mg·d^-1，年龄＜15a时Km下降6%。以POSTHOC子模块进行Bayesian反馈，219例回顾性检验结果为：剂量估算误差为13.54±4.17 mg·d^-1和5.31±1.62%，浓度估算误差为1.46±0.82mg·l^-1和10.22±5.46%。54例因浓度未达到治疗窗或疗效不佳而调整剂量的前瞻性检验结果为：测定浓度与预测浓度的误差为0.97±0.31mg·l^-1和6.82±2.12%。结论：NONMEM法能较好地应用于PHT的个体化给药。

Optimization of Individual Dosage of Phenytoin with Nonmem Program

RUI Jian-ZHongCAI Ming-HongTAN Heng-SHanLINg SHu-Sen

(Department of Clinical Pharmacology,General Hospital of Nanjing Armed Forces,Nanjing 210002)

WANG Li

(Department of pharmacy,the 81th Hospital of PLA,Nanjing 210002)

AbstractObjective:Routine clinical pharmacokinetic data collected from epileptic out-patients who received phenytoin (PHT) were analysed to estimate population pharmacokinetic parameters (PPK) using NONMEM program.Methods:There were 361 steady-state serum PHT concentrations and associated dosage(mg·d^-1) from 219 out-patients.Results:The V_m and K_m of PHT in a 60kg adult out-patients without combination with other drugs (phenobarbital,clonazepam or diazepam) were estimated to be 433mg·d^-1 and 5.84mg·ml^-1 respectively.The best function adjusts V_m to the 0.56 power in proportion to body weight.The K_m for patients less than 15 years old was 6% less than for adults.The V_m of patients treated with PHT combined with phenobarbital,clonazepam or diazepam will increase 7.7mg·d^-1.Conclusion:Nonmen program could be used in individual dosage of phenytoin.The mean absolute error and mean absolute percent error of daily dosage,steady-state serum concentration between predicted and observed values were 13.54±4.17 mg·d^-1 and 5.31±1.62%,1.46±0.82mg·L^-1 and 10.22±5.46% respectively in retrospective analysis of data of 219 out-patients.The mean absolute error and mean absolute percent error between observed and predicted PHT levels were 0.97±0.31 mg·L^-1 and 6.82±2.12% in prospective analysis of 54 out-patients with one-point regression.CONCLUSION:Nonmen could be used in individual dosage of pheuytoin.

Key wordsphenytoin;NONMEM;population pharmacokinetics;individual dosage

苯妥英(phenytoin,PHT)为饱和代谢与非线性动力学特性，且治疗范围窄、个体差异大，使制定适宜的个体给药方案较为困难，常导致癫痫发作控制不理想或较严重的药物不良反应，增加病人痛苦和监测次数。因PHT的半衰期较长，相应地达稳态时间及用药方案调整的周期也长，多次监测会给病人的诸多方面带来不便，延缓治疗、加重病情、增加经济负担。用大量常规监测积累的癫痫病人PHT稳态剂量-浓度及相关详尽的个体数据资料，分析代表性强的群体药代动力学参数，并应用Bayes原理反馈预测准确的个体参数，可制定较理想的个体给药方案。本文报道在已有研究基础上^[1]，应用最新NONMEM-POSTHOC方法，调整和优化PHT个体用药方案的结果。

材料和方法

1.数据来源

回顾性地收集161例258对，前瞻性地收集58例103对门诊癫痫病人的每日剂量和稳态血药浓度数据，所有病人的肝、肾功能指标在正常范围内。癫痫病人合并用其它抗癫痫药物的统计结果：单用PHT为101例；PHT单独加用苯巴比妥、氯硝安定、安定、卡马西平、丙戊酸和扑痫酮分别为56例、21例、12例、12例、8例和2例；PHT加苯巴比妥和卡马西平为4例；PHT加苯巴比妥和丙戊酸为3例；某一剂量治疗过程中合并用药有变化者，情况复杂，未列入统计。219例癫痫病人群体统计特性(mean±SD)：年龄为25.36±13.87 (3～70)岁，其中2＜年龄＜15为33例，15≤年龄＜70为186例；男/女性别比为116/103；体重为57.34±13.53(13～102)kg；每日剂量为263.8±75.26(100～600) mg^．d^-1；PHT稳态血药浓度为14.29±10.35(2.24～59.28) mg^．L^-1。为确保达到稳态，在同一剂量连续使用

一月后测定PHT血药浓度，取样时间为服药后1～5h。不同剂量下，1，2，3，4对剂量-浓度数据的病人数分别为98，103，15，3。临床常规监测条件下在TDx仪(美国Abbott公司)上用荧光偏振免疫法(FPIA)测定PHT的血药浓度，该方法变异系数小于10%。

2.药代动力学模型

PHT的药代动力学符合Michaelis-Menten equation:

(1)

其中，R_ij(mg^．d^-1)是某一病人不同稳态浓度时每日剂量的预测值，V_mj(mg^．d^-1) 是某一病人的最大消除速率常数，K_mj(mg^．L^-1) 是某一病人的Michaelis-Menten常数，C_pssij(mg^．L^-1)是某一病人不同剂量下的稳态浓度，F_j是某一病人的生物利用度。本文假设口服吸收完全，F_j为1。j代表群体中不同病人，i代表不同的观察点(如不同剂量或不同稳态浓度)。

3.固定效应模型

分别考察体重、性别、合并用诱导肝药酶药物与V_mj，以及年龄与Kmj之间的定量关系，建立如下全量回归模型：

V_mj=V_m^．(WT/60)^θWT+(1-sex)^．θ_sex+drug^．θ_drug(2)

K_mj=K_m^．A_j(3)

其中 V_mj，K_mj为某一病人的药代动力学参数估算值，V_m，K_m为群体均值，WT_j为某一病人的体重，sex在方程中的数值男性为1，女性为0，drug在方程中的数值以合并用苯巴比妥、安定或氯硝安定为1，其余为0，某一病人年龄大于等于15 岁时Aj为1，年龄小于15岁时A_j=θ_age。θ_WT，θ_sex，θ_drug，θ_age为全量回归模型中设置的结构参数，即体重、性别、合并用药、年龄等对药代动力学参数的固定效应值。

4.统计模型

V_m，K_m,R_ij的统计模型采用指数模型(或称对数加法模型)

ln(V′_mj)=ln(V_mj)+η_vmj(4)

ln(K′_mj)=ln(K_mj)+η_kmj(5)

ln(R⁰_ij)=ln(R_ij)+ε_ij(6)

其中V′_mj，K′_mj为某一病人的药代动力学参数真值，参数V_mj，K_mj及每日剂量R⁰_ij服从对数正态分布，η_Vmj，η_Kmj是独立分布的均数为0，方差为σ²_Vm，σ²_Km的随机误差。ε_ij是每日剂量观察值 与模型预测值R_ij之间的随机误差，其均数为0，方差为σ²_R。

5.数据分析

NONMEM程序通过ELS法使目标函数极小得到各类参数，同时提供目标函数极小值。固定回归模型中一个结构参数θ(多置θ为0)，得到一限制性回归模型，比较两个模型之间的目标函数极小值，从而作假设检验 。ELS法与极大似然估计一致，目标函数极小值之差服从F分布，近似服从χ²分布，自由度为被固定的参数个数，定显著性水平为α=0.05，当n=1时，χ²_0.05,1=3.84，若固定某一结构参数后，两目标函数极小值之差大于3.84，则两种