摘 要 临床试验研究方案是新药临床研究的重要文件之一，科学、周密的研究方案是临床研究取得成功的关键。欧、美国家进行新药临床研究时，研究方案常常是由研制单位（申办者）提供，我国目前暂时仍由临床研究单位制定，研究者应利用新药申办者所提供的“供临床医师参阅的药理、毒理研究结论及有关文献的综述”和国内外有关该药临床研究现状的参考文献，在遵循GCP原则的基础上科学、周密地制定本项临床试验方案。本文根据ICH-E6文件和我国的GCP要求，对新药II期临床试验方案的拟定提出了一些建议，有关III期、IV期临床试验方案可参照执行。

General Considerations and Contents of Protocol of A Clinical Trial for Marketing Applications

YAO Chen

(Department of Biostatistic，General Hospital of PLA, Beijing 100853)

SU Bing-Hua

(Department of Biostatistics, Shanghai Second University of Medical Sciences, Shanghai 200025)

GAO CHen-Yan

(Center of Drug Evaluation, SDA, Beijing 100050)

LIU Yu-Xiu

(General Hospital of Nanjing Command PLA，Nanjing 210002)

CHEN Feng

(Department of Medical statistics, Nantong Medical College, Nantong 226001)

Abstract This document describes the objectives, design, methodology, statistical considerations, and organization of a clinical trial for marketing applications. In generally, the protocol was designed and provided by the sponsor in Erou countries and America, but by the clinical trial researcher in China. The protocol should be scientifically sound and carefully considered because it plays a most important role in clinical trial. The clinical trial researchers must refer to the pharmacological and toxicological reports, and others related result of the drug. The protocol usually also gives the background and rationale for the trial with literature references. According to “Good Clinical Practice(GCP)”of ICH-E6 and SDA, this paper proposed the general considerations in writing protocol and contents of protocol for phrase II clinical trial. It has great reference value and can be utilized to phrase III and IV clinical trial.

Key words protocol;clinical trial

临床试验方案(protocol)是指导参与临床试验所有研究者如何启动和实施临床试验的研究计划书，也是试验结束后进行资料统计分析的重要依据，所以，临床试验方案常常是申报新药的正式文件之一，同时也决定了一项新药临床试验能否取得成功的关键。我国国家药品监督管理局颁布的《药品临床试验管理规范》(GCP)中，已对试验方案的内容作了明确的规定。本文将着重对新药II期临床试验中，主要研究者如何利用新药申办者所提供的“供临床医师参阅的药理、毒理研究结论及有关文献的综述”和国内外有关该药临床研究现状的参考文献，在遵循GCP原则的基础上科学、周密地制定本项临床试验方案方面提出一些建议。有关期、期试验方案可参照执行。

1.方案首页的设计

设计临床试验方案的首页，目的是让研究者对本次临床试验有一个初步的印象。所以在方案首页上方除写有“××药II期临床试验方案”外，其下方有该项研究的题目，题目能体现该临床试验的试验药和对照药名称、治疗病症、设计类型和研究目的，如“××药与××药对照治疗××(病症)评价其有效性和安全性的随机、双盲、多中心临床研究”。

此外，首页上还应有申办者试验方案编号(或国家药品监督管理局批准临床试验的批准文号)、申办者单位名称、本次临床研究的负责单位、试验方案的设计者、以及方案制定和修正时间。如果是多中心研究，还可增加一页列出参加临床试验的医院名称、各中心主要研究者和本次临床试验的临床监查员。

2.方案摘要的内容

为了方便研究者对方案的快速了解，建议设立试验方案摘要页，内容有试验药物名称、研究题目、试验目的、有效性评价指标(包括主、次要指标)、安全性评价指标、受试者数量、给药方案和试验进度安排等。

3.研究背景资料(前言)

扼要地叙述研究药物的研制背景、药物的组方、适应病症、临床前药理和毒理简况、国内外临床研究现状、已知对人体的可能的药物不良反应、危险性和受益情况。

4.试验目的

II期临床试验往往具有一定的试验目标，通过临床试验来验证某一事先提出的假设，常常是有对照的验证性临床试验，其次通过本次试验还可得到一些探索性的结论，所以应该明确本次临床试验的主要目的和次要目的分别是什么？因此，在试验目的中，应明确提出能说明主要目的的主要指标，以及还能说明其它目的的次要指标。主要指标应选择易于量化、客观性强的指标，并在相关研究领域已有公认的准则和标准。主要指标数量应严加控制。次要指标是指与试验主要目的有关的附加支持指标，也可以是与试验次要目的有关的指标，在设计时也需明确说明与定义。

如果从与试验目的有关的多个指标中难以确定单一的主要指标时，可以将多个指标组合起来构成一个复合指标，作为主要研究指标。如临床上常采用的量表就是由多个指标组成的，其总分就是一种复合指标。

有时临床上需将客观指标和研究者对病人病情及其改变总印象综合起来，设定疗效综合指标(全局评价指标)。此时，该类指标往往有一定的主观成份，作为主要指标时应慎重。

5.试验总体设计

由于试验设计的具体内容将贯穿于试验方案的各个方面，所以，此处的试验设计只需明确该设计方案的类型(平行组设计、交叉设计、析因设计、成组序贯设计等)，随机化分组方法(完全随机化分组、分层随机分组、配对或配伍随机分组等)、盲法的形式(单盲、双盲等)、是多中心还是单一中心试验。另外，需简述有所治疗的病症、各组受试者例数、疗程、给药途经及方法等。

6.受试者的选择和中途撤出

6.1入选标准：

用清单的方式列出拟参加入选本次临床试验合格受试者的标准，包括疾病的诊断标准(尽可能有定量检验指标的上、下限)，入选前患者相关的病史、病程和治疗情况要求；其它相关的标准，如年龄、性别等。应注意的是，为了保障受试者的合法权益，知情签署患者知情同意书亦应作为入选的标准之一。

6.2排除标准

列出影响研究药物疗效和安全性评估的情况，如与入选标准相反的其它治疗、合并疾病和妊娠等；容易造成失访的情况，如受试者工作环境变动等。

6.3受试者中途撤出标准

如果研究者从医学角度考虑受试验者有必要中止试验，或患者自已要求停止试验，受试者均可以中途撤出。所以制订撤出标准要从研究者和受试者两方面考虑。

7.治疗方案

7.1研究药物的名称和规格

分别叙述试验药和对照药的名称(商品名和化学名，成份组成)、剂量规格、外观、生产单位和批号。如果对照药是安慰剂，应符合安慰剂制备要求，所有试验药品均应有药检部门的检验报告。

7.2药品的包装

药品包装的材料(瓶装或塑铝卡包装)，每个包装中所含药品的数量，如果采用双盲双模拟技术，还应交代其两组药物的组成，每个药品包装上所附有标签的内容应包括药物编号、药物名称，数量、服法，贮存条件，并写上“仅供临床研究用”和药物供应单位。

7.3药品的随机编盲

药品的随机编盲是新药临床试验的一个重要环节，一般先由生物统计学专业人员用统计软件模拟产生随机数字和相应的药品编码，然后按此编码将试验药和对照药进行分配包装，并准备相应编码的应急信件，随机数的产生应具有重现性。最后将产生随机数的计算机程序和药品编码作为盲底保存，建议保存在各省市药品监督管理部门。

7.4药品分配

符合入选条件的患者将按比例随机分入试验组和对照组，试验期间观察医生应按每位患者就诊先后顺序和药品编号发放药品，该药品编号将在整个试验过程中保持不变。每次患者就诊只能得到足够一个治疗阶段服用的药品，此处应交代每个阶段患者将获药品的数量，每次随访发药时，观察医生应及时填写药品发放登记表。

7.5服药方法

即给药途径、剂量、给药次数、疗程。

7.6药品清点

每次随访时，观察医生详实记录患者接受、服用和归还的药品数量，用以判<