摘要：本指导原则旨在为评价治疗高血压的药物提供依据。本指导原则包括高血压诊断标准、评价疗效的标准（血压、发病率及死亡率、靶器官损伤）、评价疗效的方法、病人选择、试验设计、安全性评价及有关固定组合用药。

Note for Guidance on Clinical Investigation on Medicinal Products in the Treatment of Hypertension in Europe

MA Xin

( National Institute for the Control of Pharmaceutical & Biological Products, Beijing 10050)

ZHAO De-Heng

(State Drug Administration/Center of Drug Evaluation,Beijing 100050 )

These notes are intended to provide guidance for the evaluation of drugs in the treatment of hypertension. They embrace diagnosis of hypertension standard, assessment of efficacy criteria (including blood pressure, morbidity and mortality, target organ damage), methods to assess efficacy, selection of patients, strategy design, safety aspects and relative fixed combinations.

Key words Europe; Hypertension; Drug; Clinical Investigation

此临床研究指导旨在为评价治疗高血压的药物提供依据。使用此指导原则请同时参考下列内容：

（ICH）对特殊人群的研究 — 老年病学；

（ICH）人群范围 — 研究药物临床安全性所选用的人群范围，或在不威胁生命的前提下

研究长期治疗的安全性所选用的人群；

（EC）临床试验的生物统计方法学

固定联合用药

人体药代动力学研究

上述内容阐明了关于抗高血压药物的一些特定问题，有助于申请者理解此临床研究指导。

1.介绍

血压增高会导致心血管疾病的危险性增加，血压越高，中风和冠状动脉疾病的危险性越大。收缩压增高和舒张压增高都会增加非致命性或致命性冠心病、中风、充血性心力衰竭等心血管疾病的危险性，还会导致肾脏疾病发病率和死亡率升高。舒张压每增高一级，伴随收缩压的增高，危险也增加。近期研究资料强调了收缩压升高的重要性，同时也强调了舒张压在诊断和治疗上的意义。

正常血压与高血压的分界线并不确定，可随年龄不同而变化，现在将它定义为一个血压水平，高于这个水平时，只有给予干涉才能降低危险性。另外，对于健康成年人来说，正常范围血压应低于140/90mmHg ，如等于或高于140/90mmHg 即为高血压。

高血压可根据以下标准分类：

病原学：原发性高血压和继发性高血压；

严重性：根据WHO标准；

类型：收缩压增高、舒张压增高或两者兼高；

靶器官：（心、脑、眼、血管、肾）受损的程度或进展的速度（如急进性高血压）。

2.评价疗效的标准

2.1血压

治疗高血压是为了防止由高血压引起的心血管并发症的发病率和死亡率升高。有两种抗高血压药物（β受体阻滞药和利尿药）可以降低心血管并发症的发病率和死亡率，被视作治疗高血压的“经典”药物。现正在对一些抗高血压药物进行大规模临床研究，这些药物包括钙通道阻滞药、ACE-抑制抑制药、α受体阻滞药、ACE-Ⅱ受体阻滞药，以证明不同种类的药物在降低心血管并发症发病率和死亡率方面是否存在不同。通常将血压的降低作为判定有效的终点标准，用来评价一个抗高血压药物是否具有降压作用。尽管如此，即使已证明一个新抗高血压药物有降压效果，也只有在不增加心血管并发症发病率和死亡率的情况下，才可以注册。

2.2 发病率和死亡率

只有通过大规模长期的临床对照试验，才能在心血管并发症发病率和死亡率方面得出肯定的结果。在未得到肯定结果之前，试验药物对心血管并发症发病率和死亡率方面的益处是未知的。

2.3靶器官损伤

尽管在有效的临床试验中，还没有充分评价出药物对心、脑、眼、肾、血管等靶器官的损伤是否具有保护性，但药物与心血管并发症的发病率和死亡率很可能是相关的，特别是当发生左心室肥厚和蛋白尿／微蛋白尿时，这种相关性就更加明确。使用一个新的抗高血压药物做临床试验，监测组织损伤的进展和恢复，可提供该药物相对疗效的有关信息，但是药物对心血管并发症的发病率和死亡率的影响仍待确立。因此，当有特定要求或怀疑有损害结果时，这些替代终点即有辅助价值，而且特定研究也是必须的。

3.评价疗效的方法

3.1血压

将治疗前与治疗后的血压差值作为抗高血压治疗的降压结果，作为判定疗效终点，还可依据疗效判定标准来评价降压效果。抗高血压治疗的疗效判定标准包括：血压降至正常或收缩压降低大于20 mmHg 、舒张压降低大于10 mmHg的病人的百分率，并应根据统计学和临床相关性讨论得出结论。在服用下一剂量之前，要多次测量血压，注意药效的最小值和最大值（谷—峰比）。服用某一剂量后，作用末期血压（第二次服药前的血压）即为谷效应，在某一剂量给药期间，多次重复测量每个病人的血压，（在稳定状态下）血压降低的最大值即为峰效应。所有测量均须在标准化条件下进行。评价谷—峰比必须重视方法学问题，且应在建议剂量范围内预先设定最小值。可以使用下列方法测量血压：

3.1.1 血压计测量

应使用经过校准的汞柱血压计进行测量。否则，也应使用按一定比例与汞柱血压计校正过的仪器。不赞成使用非汞柱的气压表或血压计。使用尺寸合适的袖套以确保精确测量。记录收缩压和舒张压，声音消失点即为舒张压。计算两次或多次每隔两分钟测量所得数值的平均值。如果前两次测得的舒张压相差5 mmHg ，则应再测几次。应测双上臂血压，每侧上臂至少测一次，取血压较高一侧的数值。如果连续三次测得的收缩压相差大于20 mmHg 、舒张压差值大于10 mmHg ，就不应再将此病人作为研究对象。可以采取仰卧或/和坐位来测量血压。测量站位时的血压对评价体位变换而引起的血压变化和高血压是有价值的。在研究中不可移动位置，测量应在仰卧或坐下至少五分钟后、站立至少一分钟后才可进行。须在标准化条件下测量血压，尽可能在每天的同一时间、同一侧上臂、由同一人员、使用同一仪器来测量。在锻炼过程中测血压也可对药效提供有力证据。

3.1.2 动脉内测量

在第Ⅱ阶段研究中使用动脉内测量方法，研究用药剂量、血压高低及药效持续性之间的关系，并评价运动过程中血压的变化，监测二十四小时药物疗效。但是这种方法复杂，而且无法评价出预后值。所以按临床习惯，动脉内测量方法并无可取之处。

3.1.3 非介入性、动态血压监测

由于动态血压监测（ABPM）对于日常活动中血压的变化提供了更好的结果，也比随时测定更加标准化，所以评价抗高血压新药时要求进行非卧床监测。所使用的记录仪器必须装有国际上承认的合法程序。记录仪器兼用听诊和示波两种方法，以减少错误次数。需使用同一记录仪器，在一个可比（工作）日反复进行测量。日间（６点～22点）至少15min测一次，夜间（22点—次日6点）至少30min测一次。为达到评估目的，每二十四小时必须有六十四个数值是可以用于评估的，包括日间的五十二个数值和夜间的十二个数值。日间每小时至少有两个数值是可利用的，夜间每小时至少要有一个数值是可利用的。根据对结果的分析和日间、夜间数值的平均值，分别评估各个阶段血压。通过计算每小时的血压值或使用时间级数分析，可分别解决一些特殊问题（如：谷-峰比、早晨血压升高等）。

3.1.4 自动自测血压

作为一种可替代手段，提倡使用自动设备进行血压自测，这种方法可更好地表现出一个病人的血压特征，并可估计出抗高血压治疗的结果。即使在停止治疗的情况下也可采用。

所应用的设备必须是准确的。

3.2靶器官损伤

与超声心动图法和胸部放射照片相比，超声心动描记法对LVH的灵敏性更高，可以更加精确地评估LVH。血管多普勒超声法和超声示影可用来研究LV舒张作用和动脉顺应性。根据血清肌酐浓度、二十四小时肌酐清除率和尿蛋白排泄，来评估肾功能的变化。使用放射性同位素来检测肾血流和肾小球过滤速率是最客观的，但由于多种因素，特别是会受到照射，这种方法也有局限性，可以用对氨马尿酸（PAH）和菊粉清除率作为替代方法。通过眼底镜检查可观察到眼底动脉、眼底及视神经乳头的情况。通过血管超声和血管造影可了解动脉硬化斑、血管内物质堆积和血管内膜增厚的情况。

3.3发病率和死亡率

要特别重视在特定人群中的效果（如：老年人、患有并发症者、糖尿病患者等）。对七十五岁以上的病人要特别注意。评<