摘 要 在高血压的发病机制中肾素-血管紧张素系统（RAS）起着重要的作用，血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂通过抑制此系统减少了使血管收缩的血管紧张素II的产生，但同时又可形成一些病人不能耐受的如咳嗽的副作用。血管紧张素-II受体拮抗剂是新一类的降压药，其直接阻滞血管紧张素-II的AT1受体，降压作用强，且不良反应低，病人耐受性好。本文对此类药物中的新品种依贝沙坦(Irbesartan)的临床前基础研究、健康志愿者体内进行的药效动力学和药代动力学研究，以及对轻、中度高血压的临床疗效和安全性进行了较全面的综述。

Irbesartan-antihypertensive Drug of Angiotension II Receptor Antagonist

SUN Lu -Lu

(Beijing General Railway Hospital, Beijing 100038)

PAN Qi-CHao

(Institute of Cancer, Zhongshan Medical University, Guangzhou 510060)

Abstract Renin-Angiotensin-System(RAS) exhibits a keen role in the pathogenesis of hypertension. Angiotensin converting enzyme(ACE) inhibitor reduce the formation of angiotension-II of RAS, and it also induce some adverse drug effect such as cough, sometimes the patient could not tolerance. Angiotensin-II receptor antagonist is a new kind of antihypertensive drug. It direct inhibit angiotension II AT1 receptor, it’s antihypertensive is effective and safety, and lower adverse drug effect, the patient can tolerant very well. In this article, for the one of new drug of angiotensin-II –irbesartan, we summarized the pre-clinical-basic study, the pharmacodynamics and pharmacokinetics studied in the volunteer, and the effective and safety to the mild to moderate hypertension.

Key words Irbesartan; hypertension; Renin-Angiotension-System

近几年来，国内外对肾素血管紧张素系统（Renin-Angiotension-System, RAS）的功能及其阻断剂对于高血压的影响的研究越来越多。RAS的终产物血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）通过直接地或经肾上腺素系统使血管收缩，加上其通过醛固醇分解使水盐潴留增加，血容量上升，均可使血压升高。通过抑制血管紧张素转换酶（ACE），减少AngⅡ的形成，可以降低血压。因此，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）就成为近年发展很快的一类抗高血压药物。它们与现有若干同类药的特点相比：①不引起精神抑郁、精神不集中，不干扰睡眠、不使性功能减退；②不会加剧心衰、使心跳过缓、外周血管收缩、鼻塞、面红等；③不引起血钾过低、高尿酸血症、高血脂症等代谢性药物不良反应；④无体液潴留、反射性心率加快及高血压反跳等，因此是一类良好的抗高血压药物。然而，ACEⅠ类同时会抑制缓激肽的降解，引起干咳，则是本类药物共同的不良反应，难于免除。最近发展起来的一类不致咳的血管紧张素受体（尤其是AT₁R）阻断剂，研究用药物有Saxalasin,临床首先使用的药物为氯沙坦。（losartan），随后又有缬沙坦（vasartan）^[1]、爱普沙坦（epreoartan）及本文介绍的依贝沙坦（Irbesartan ），克服了此类药物这一共有的药物不良反应。

1. 化学^[2]

本药的化学名为2-12-丁基-3-[2-(14-四唑-S基)-双酚-4基)甲基] 1, 3-二唑-螺栓[4，4]-non-1-烯-4-酮。代号SR47436、即BMS189295。

结构式如下

Fig.1 Chemical structure of loracabef

2. 药效学^[3]

2. 1 体外试验－AngⅡ结合实验

用大鼠肝细胞在25℃下，做[¹²⁵Ⅰ]饱和试验。加入依贝沙坦3nmol·L^-1结合的Kd为1.26±0.2nmol·L^-1－±3.17±0.49nmol·L^-1，但Bmax（1392±123～1378±123fmol·mg^-1蛋白）则不受影响。依贝沙坦对[¹²⁵Ⅰ] Ang的亲和力为K_i＝1.56±0.15nmol·L^-1，n_H=0.95±0.02nmol·L^-1，约与Saralasin的K_i＝1.70±0.03nmol·L^-1，n_H=0.99±0.01相当，而比氯沙坦的K_i＝14.80±1.70nmol·L^-1，n_H=0.88±0.01，约大10倍。

对于AT₁及AT₂两型受体的亲和力又进行了大鼠肾上腺皮质膜试验，在二硫苏糖醇的存在与不存在的条件下进行试验。此膜中主要含有AT₁受体，二硫苏糖醇存在下AT₁受体可被灭活。实验表明_，Saralasin在有无二硫苏糖醇存在时抑制[¹²⁵Ⅰ] AngⅡ均很强，其IC₅₀为0.91±0.1nmol·L^-1，在二硫苏糖醇存在下依贝沙坦和氯沙坦的抑制较弱，IC₅₀＞10^-5mol·L^-1。此时，PD123177的IC₅₀则为42.3±11.7nmol·L^-1，Saralasin的IC₅₀为1.10±0.1nmol·L^-1，这表明它与AT₂受体的亲和力强，但依贝沙坦和氯沙坦则与AT₁受体亲的和力强，而与AT₂受体的亲和力弱。Saralasin有激动作用不适于降血压作用。

2. 2 生化实验－特异性试验

依贝沙坦在10－30μmol·L^-1浓度下，不影响肾上腺α₁及α₂ 5－羟色胺5HT₂，大鼠脑皮层膜的内皮素（Endothelin）结合，组胺与大鼠大脑皮层膜结合，对牛尾状核的5HT₁的结合，缓激肽（BK₂）对豚鼠回肠膜的结合，神经加压素（Nenrotensin）对豚鼠大脑膜的结合，血管加压素（V₁和V₂）对大鼠肝及牛肾膜的结合，或咪唑啉与大鼠肾膜的结合。此外，依贝沙坦在10μmol·L^-1下，在大鼠心脏结合试验中不影响钙通道或Na^＋/Ca^＋及Na^＋/H^＋分别在狗心室及鸡心胚胞细胞中的交换。另一方面，依贝沙坦在10－30μmol· L^-1下，不干扰RAS系统，如与人肾素的结合，抑制狒狒血浆肾素活性及抑制兔肺转化酶。以血红蛋白为底物30μmol·L^-1 依贝沙坦对猪胃蛋白酶及牛组织蛋白酶D活性无影响[1~4]。

2. 3对兔主动脉的试验：

用1enM AngⅡ引起兔主动脉收缩，用依贝沙坦可抑制之，IC₅₀＝4.05±0.5nmol· L^-1，Saralasin的作用大致相同IC₅₀＝2.24±0.7nmol·L^-1，强于DuP753多倍，其IC₅₀＝26.4±3.7nmol·L^-1，曾报告Saralasin的IC₅₀为3nmol·L^-1。依贝沙坦可使AngⅡ引起主动脉收缩曲线平行右移，而对最大反应的抑制仅约 20％。较大（3μmol·L^-1）浓度的依贝沙坦不会改变曲线的斜度，亦不改变抑制的程度。可见PA₂值为8.64±0.06，斜率为1.29与1接近。在相同的实验条件下，DuP753使曲线平行右移，不减低最大反应效果，PA₂值为7.96±0.06，斜率值为1.12。文献中DuP753的PA₂值为8.48。Saralasin使AngⅡ曲线右移，但不平行，并引起明显的最大效应减低。PA₂为（9.5~9.4）。另一方面，依贝沙坦在3×10^-6μmol·L^-1浓度下，对去甲肾上腺素（NE）及氯化钾（KCV）的收缩作用无明显影响。而且在同浓度下，不对兔主动脉发生直接的激动作用。

2. 4 对清醒大鼠的作用

对在每组6~8只大鼠，用0.1，0.3，1.0，3.0mg ·kg^－1剂量静注，依贝沙坦可按剂量依赖性地抑制AngⅡ所致升压反应。除最低剂量外，差异均显著。0.3 mg·kg^－1组作用维持120min；1 及3mg·kg^－1的维持＞180min。

口服依贝沙坦 0.3，1，3、10及30mg·kg^－1，每组6~8只大鼠，可抑制AngⅡ的升压效应，且是剂量依赖性的从1mg·kg^－1开始，抑制有显著性差异。DuP753同等剂量口服或静注有类似的作用。基础血压与心率治疗后不变。且本药1及3mg·kg^－1静注，每组5只大鼠并不抑制由AVP20ng·kg^－1静注及NE100ng·kg^－1静注的升压作用。用到30mg·kg^－1亦不呈现直接激动作用。

Lacour C等（1994）^（5）在清醒的多种高血压大鼠模型中试验了依贝沙坦的降压效果

2.4.1 自发高血压鼠（SHR）静注依贝沙坦10mg·kg^－1后30分钟MAP由162±7mmHg（下同）最低下降11±2；用30mg·kg^－1后45分钟由156±4最大降低20±2。心率均加快。降压效果与氯沙坦10或30mg·kg^－1或依那普利（Enalapril）10mg·kg^－1相仿。降压作用维持不及1h。口服依贝沙坦10mg·kg^－1后降压效果维持8h，最大降低效果见于第3－5h，为16±3（P＜0.05），24h 仍低于基线10±4（P＞0.05）。心衰变化不大。口服依贝沙坦10mg·kg^－1·d