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Metabolism of Antiarrhythmic Drugs and its Affecting Factors
CHEN SHu-Juan, ZENG Fan-Dian
(Institute of Clinical Pharmacology, Tongji Medical University, Wuhan 430030)
Abstracts Drug metabolism is an important part of pharmacokinetics. It has been paid more attention in worldwide studies and great progress has been achieved. As normal clinical therapeutic agents, antiarrhythmic drugs have their special metabolism characters. By knowledge of the site, routes and mechanisms of antiarrhythmic drugs' metabolism, as well as the factors affecting these processes, it is possible to increase the rationalization of drug using, to decrease the side effects and to provide direction for new drug development as well. Based on published papers, this article has reviewed the metabolism of antiarrhythmic drugs, emphasizing on the affecting factors including genetics, sex and drug interaction.
Key words antiarrhythmic drugs; metabolism
药物代谢是药物动力学研究的重要组成部分，同时也是临床药物监测、药效学、毒理学研究及新药开发不可缺少的内容。抗心律失常药物为临床常用品种，本文综述了抗心律失常药物代谢及其影响因素的研究进展。
1．抗心律失常药物体内代谢部位
肝脏是药物代谢的主要器官。大多数抗心律失常药物的代谢是在肝脏经肝药酶，即CYP 450催化进行的。CYP 450是一个大的基因家族，它由许多光谱特征、免疫特性、药理作用不同的基因族及亚基因族组成，参与机体体内代谢及对外来化合物的生物转化。除氧化反应外，它还参与缺氧条件下的还原反应，并与部分水解作用相关。CYP 450的种属差异、种族差异、个体差异及其可诱导性、可抑制性，是造成药物代谢差异的主要原因[1]。
不同途径给药，抗心律失常药物代谢状况有所不同。口服药物必须经肝脏-门脉系统才能进入体循环，有些药物在进入体循环前就被肝脏部分转化，即药物的“首关效应”。许多抗心律失常药物都有明显的首关效应。如阿普洛尔（alprenolol）、利多卡因、甲基地高辛、美托洛尔（metoprolol）、普萘洛尔、维拉帕米、依布替利（ibutilide）[2]等。由于首关效应的存在直接影响到血药浓度及生物利用度，使同一药物静脉给药剂量与口服用药剂量相距甚大，且不同个体口服相同剂量药物亦可能由此在血药浓度水平及生物利用度方面出现较大差异。结肠肠腔内的大量微生物群可参与药物的还原、水解反应，是造成不同途径给药代谢差异的另一主要原因。如地高辛临床使用肠溶胶囊或经直肠给药比静脉注射产生更多的还原型产物（DRP），在给予相同剂量（0.4mg）后，前者DRP 6天内经尿排泄41.2±2.7%，后者为23.5±1.8%。
小肠、肺、肾等器官也在一定程度上参与抗心律失常药物代谢，如普萘洛尔可在肺中代谢，但其作用不占主导地位。
2．药物的代谢方式
和其它药物一样，抗心律失常药物的代谢所涉及的化学反应通常可分为两大类：I相氧化还原反应，包括氧化、还原和水解反应，II相结合反应，药物及其I相代谢产物可与硫酸、葡萄糖醛酸或氨基酸等结合生成水溶性化合物。其中氧化反应为最常见的代谢方式[3]。O-脱烃反应：如氟卡尼、普罗帕酮（propafenone）、地尔硫卓等；N-脱烃反应：如阿尼马林、安搏律定、丙吡胺、利多卡因、劳卡尼、莫雷西嗪（moricizine）、维拉帕米等；羟化反应：如奎尼丁、阿尼马林、安搏律定、吡美诺、妥卡尼、氟卡胺、苯妥英、美西律（mexiletine）、普罗帕酮、莫雷西嗪、地尔硫卓、普萘洛尔等；脱氨基反应：如美西律、地尔硫卓；N氧化反应：如奎尼丁、多非利特（dofetilide）等；S氧化反应：如莫雷西嗪等。
3．抗心律失常药物代谢产物的活性及其意义
3.1 抗心律失常药物的代谢灭活
抗心律失常药物经代谢后原药活性降低甚至灭活，失去抗心律失常作用，如妥卡尼60%经肝脏代谢成无活性代谢物。美西律亦主要由肝脏代谢成无活性代谢物。其它如奎尼丁代谢物氮氧奎尼丁、3-羟奎尼丁等。
3.2 抗心律失常药物的代谢活化
抗心律失常药物在代谢过程中，相当常见的是代谢物具有较强甚至比原药更强的药理活性。如普鲁卡因胺代谢物N-乙酰普鲁卡因胺（NAPA），普罗帕酮代谢物5-羟普罗帕酮，N-去异丙普罗帕酮，胺碘酮代谢物去乙胺碘酮等。恩卡尼的主要代谢产物O-去甲恩卡尼（ODE）、3-甲氧-O去甲恩卡尼（MODE）、N-去甲恩卡尼（NDE）均有强烈的药理活性，凡异喹啉羟化强代谢型者可较强代谢恩卡尼，生成较多的ODE及MODE，后二者消除半衰期较长，故其效应取决于清除最慢的代谢产物而非母体，应调整用药剂量。
活性代谢产物的发现，可根据药物构-效关系的研究，指导合成更为有效的化合物。NAPA是Ia类抗心律失常药物普鲁卡因胺的活性代谢物之一，二者在抗心律失常方面有着明显不同的电生理特征，NAPA主要作用于复极化过程，明显延长动作电位时程，因此NAPA单独作为III型抗心律失常药物引入临床。并以此为基础指导合成了一系列具高选择性的强效III型抗心律失常药物，如索他洛尔（sotalol）、西吗利特（sematilide）等。
抗心律失常药物治疗指数低，并具有潜在致心律失常作用，活性代谢物的存在干扰了母药血浓－效应间关系，可能产生一些难以预知的药效或毒性，使临床合理用药更趋复杂。一些在通常情况下不影响疗效的代谢物，在疾病状态如心衰、肾衰、肝功能障碍时，也可能产生毒性作用。因而活性代谢产物的研究对于临床安全合理用药具有深刻意义。
4．影响抗心律失常药物代谢的主要因素
抗心律失常药物的代谢主要取决于参与体内药物代谢酶的种类、数量及活性。对于一些主要经肝代谢的药物，其药物代谢量与肝血流量的大小密切相关。药物代谢酶系统的活性主要取决于遗传因素、性别等，并受环境、药物相互作用等因素的影响，而肝血流状态则主要与疾病状态有关；其它如年龄等因素也会对药物代谢产生影响。
4.1 遗传因素的影响[4，5]
遗传因素是造成药物代谢个体差异的主要原因之一。抗心律失常药物中与遗传多态性有关的有氟卡尼、恩卡尼、普罗帕酮、普鲁卡因胺、美西律、安搏律定及一些(－肾上腺素能受体阻断药，主要涉及乙酰化代谢多态性、斯巴汀－异喹胍代谢多态性及美芬妥因羟化缺陷。对大多数药物而言，当药物主要代谢途径为多态性时，只有当不同表型间的临床反应有显著差别时才有意义。但对于一些活性代谢物，由于其强大的药理作用和毒性，即使多态性途径为次要代谢途径，也必须予以考虑[6]。
药物代谢多态性对药物效应及药代动力学影响依赖于药物代谢酶所介导的代谢途径在药物代谢中所处的地位、酶的底物、母体药物及其代谢物的活性等。可以将其概括为下列几种情况。
4.1.1 母体为主要活性成分，其代谢主要为多态性酶介导，如果功能酶缺乏或活性降低而成为弱代谢型者（Poor Metabolizer，PM），其动力学影响将是药物经口服首关代谢降低，生物利用度提高和消除半衰期延长。CYP 450 2D6强代谢表型（Extensive Metabolizer，EM）者对美托洛尔以高清除率转化，，而弱代谢型者药物清除率低，服用标准剂量后，后者将有更强和更长的(－受体阻断作用[7]。
4.1.2 主要活性成分是母体药物，代谢呈多态性并主要经肾脏清除的药物，如氟卡尼在肾功能不全的弱代谢型患者，其体内积聚异常显著[8]。
4.1.3 原形药及其主要代谢物均有药理活性，且具多态性酶代谢特征的药物，如恩卡尼和普罗帕酮均为CYP 450 2D6代谢，前者形成活性成分O－去甲恩卡尼，后者形成活性5－羟代谢物[9]；这种情况下，使用常规剂量药物，对PM者会有较高的母体药物血液浓度，而EM者有较高的活性代谢物浓度，但二者临床疗效相近。
4.1.4 当多态性酶仅参与催化药物代谢的次要途径，且绝大部分活性源于母体药物时，如普萘洛尔，虽然CYP 450 2D6介导部分普萘洛尔代谢为4－羟化产物，但对母体药物的清除率几乎没有什么影响，尽管4－羟化产物也有一定的(－受体阻断作用，但普萘洛尔在PM或EM中代谢差异并无临床意义。
应当注意的是，药物代谢酶的抑制或诱导可能会改变药物代谢多态性的动力学特征。EM对这种相互作用更为敏感， 甚至于会走向另一极端，使表型转变为PM。如治疗剂量下的奎尼丁可潜在抑制CYP 450 2D6，如果这种药物代谢上的相互作用不能被正确
