摘 要：福辛普利（蒙诺）是其活性二价酸福辛普利拉的酯类前体药物，也是新的磷酸类血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂家族中的第一个成员。与其它ACE抑制剂一样，福辛普利主要通过阻断血管紧张素II的形成而降低血压，该药物在原发性高血压和心力衰竭等患者中已显示其临床效果。

在ACE抑制剂中，福辛普利的特点是具有肝脏、肾脏双重清除途径，两者之间能保持平衡。研究表明，对于患慢性心力衰竭，并同时患有肾脏功能不全的患者来说，福辛普利可能是一种可与其它ACE抑制剂相替换的有价值的药物。

A Novel Angiotensin-Converting Enzyme (ACE) Inhibitor: Fosinopril

Kang jian-hua

(Department of Internal Medicine, Beijing Municipal Corps Hospital, Chinese People's Armed Police Forces, Beijing 100027)

Abstract：Fosinopril (MoNopril) is an ester pro-drug of the active Daicel fosinoprilat and is the first member of a new class of angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors, the phosphoric acids. Like other ACE inhibitors, Fosinopril reduces blood pressure primarily by blocking the formation of angiotensin and has shown clinical efficacy in patients with essential hypertension and congestive heart failure.

Fosinopril is unique amongst ACE inhibitors in having a dual route of eliminating that is balanced between the liver and the kidneys, which suggested that fosinopril may be a valuable alternative to other ACE inhibitors in patients with chronic heart failure and concurrent renal insufficiency.

Key Words：fosinopril; angiotensin-converting enzyme inhibitor

福辛普利(fosinopril)是其活性部分福辛普利拉的酯类药物前体，为含磷酸基新的血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂，其药理特点为可以从肝、肾双途径清除，而且在肾功能衰竭时，肝脏清除可以代偿性增加。在有严重肝脏疾病时，这种代偿性消除作用仍存在^[1]。福辛普利结构独特，安全性卓越，其终末半衰期长，每日服用1次即可维持疗效，适用于原发性高血压、心力衰竭、I 型糖尿病合并高血压及肾脏疾病患者，受到临床重视。

1.药效动力学特征

1.1 生物化学

福辛普利与其它ACE抑制剂一样，主要通过肾素─血管紧张素－醛固酮系统而发挥血液动力学作用，其作用机制是抑制ACE，即催化血管紧张素I 向有活性作用的血管紧张素II 转换的酶。血管紧张素可以通过直接作用于血管和肾脏而升高血压，而且还可以通过刺激交感神经系统和醛固酮分泌而间接发挥作用。福辛普利在体内迅速地与ACE的活性部位结合，因而抑制该酶的活性。

福辛普利的活性部位包括有一个锌离子，该离子在血管紧张素I 向血管紧张素II转化过程中发挥着重要作用，因此，一种有效的ACE抑制剂在结构上需要有一个与锌结合的基团。根据与锌结合基团的化学结构的不同，ACE抑制剂可以分为三大类：巯基类（如卡托普利）；羧基类（如依那普利）和磷酸基类（如福辛普利）。根据药物排泄途径不同，ACE抑制剂又可分为两类：经肾脏清除（如卡托普利）：经尿及胆汁排泄（如福辛普利）^[2]。锌离子结合部位的数目决定了抑制作用的强度。如果根据不同ACE抑制剂的药效强弱而调整剂量，那么，这些药物都能相应地抑制体内血管紧张素 II 的产生。

1.2 对ACE活性的影响

健康志愿者一次口服10 mg，20 mg，40 mg福辛普利后，对ACE活性的最大抑制作用发生在1 h以内，显著的抑制作用（即≥90％）可维持到服药后24 h^[3]。

不同的ACE抑制剂对于不同组织ACE的抑制作用是不同的。在自发性高血压大鼠的体外实验中，根据不同药物的作用强度而调整剂量并一次口服，以比较一些不同的ACE抑制剂（卡托普利、依那普利、赖诺普利、雷米普利、福辛普利）在主动脉、大脑、心脏、肺脏和肾脏组织分布中可能的差异，所有这些药物对ACE活性的作用相似，而福辛普利对心脏和大脑组织中的抑制作用最为持久。

1.3 对心脏血液动力学的影响

高血压病患者左心室肥大是发生心血管并发症的独立危险因素。在一个为期一年的研究中，24例轻～中度高血压患者，服用20 mg^．d^－1福辛普利，可显著降低左心室容量指数，而且通过增加射血分数，维持和轻度改善心室的功能^[4]。在另外一个包括12例轻～中度高血压患者的研究中，福辛普利能显著增加最高充盈率和最高射血率，从而改善左心室舒张功能和增强收缩功能。

1.4 对灌注的影响

高血压可引起阻力血管组织结构和血液动力学的显著变化，福辛普利可降低血管阻力和改善肾脏功能。高血压患者经氯噻酮25 mg^．d^－1至少治疗一个月，再服用福辛普利10～40 mg^．d^－1共3个月后，虽然平均动脉压下降，但是脑和肾血流无明显变化^[5]。

原发性高血压患者服用福辛普利10～40 mg^．d^－1共3个月后，肾血流、肾小球滤过率和血浆容量能维持原状或有改善，而肾血管阻力显著下降，肝脏和骨骼肌的血流量也能保持不变。

2.药代动力学特征

在健康志愿者和高血压病患者中进行了福辛普利的药代动力学研究，其中包括老年患者及肝、肾功能不全的患者。

2.1 吸收、血浆浓度和分布^[1,3]

静脉注射福辛普利拉30 min，ACE活性可被抑制达95％以上，且持续近24 h。口服福辛普利后，大约有36％的药物被吸收，几乎全部地脱酯为具有活性的二价酸福辛普利拉，水解反应主要发生在胃肠道粘膜和肝脏，基本上不受肝功能损害或食物的影响。福辛普利拉大约在3h后达到最大血浆浓度（C_max）。C_max和血浆浓度─时间曲线下面积（AUC）的增加与福辛普利剂量成正比。给轻～中度原发性高血压患者服用10 mg，40 mg，80 mg福辛普利4w后，平均AUC值与首次服药后相比，仅有少量增加，这提示没有药物的蓄积。由于福辛普利绝大多数与血浆蛋白结合，因此，其分布容积也相对较小。

2.2 清除^{[1,7, 8]}

在健康者中，福辛普利拉的肝、肾清除之间保持平衡，14C标记的福辛普利拉静脉给药后，96 h内尿液和粪便中的放射性回收率分别为44％和46％，肾外清除约占总清除量的50％ 。

在肝、肾功能正常者中，福辛普利拉的清除半衰期为11.5～12 h之间。肾功能损害者福辛普利拉肾脏清除率虽然降低，但总体清除率仍然能够维持。在肝硬化导致肝功能损害的患者中，药物的初始剂量可以与肝脏健康的高血压病患者一样。

2.3 福辛普利在肝、肾功能不全者的药代动力学^{[1, 8]}

在肾功能损害程度不同的各组患者中，福辛普利的药代动力学基本相似，这与其它ACE抑制剂的药代动力学成鲜明对照。肾功能损害者服用ACE抑制剂（卡托普利、依那普利、赖诺普利、雷米普利、西拉普利、苯那普利），药代动力学可发生变化。由于肌酐清除率下降，所有这些药物的血浆浓度和AUC增加或药物的清除率下降。有些药物如依那普利和赖诺普利，很少被代谢或由胆汁分泌，几乎都由肾脏清除，在中、重度肾功能损害患者中，这些药物的AUC值可增至肾功能正常者的5～6倍；相反，肾功能损害者福辛普利拉的AUC仅增至1.6～1.9倍。这些结果表明，福辛普利不同于其它主要依靠肾脏清除的长效ACE抑制剂，在肾功能不全的患者中，它并不需要调整初始剂量。福辛普利不易发生蓄积的原因在于它有两种清除途径，以及肝胆系统的部分化偿作用。当肾功能减退时，尿液中福辛普利清除的比例减少而粪便中的比例增加，因此，不管肾功能不全的程度如何，福辛普利的总体清除率总能保持恒定。如患者有肝功能障碍，口服福辛普利，肾脏清除就会增强。

2.4 老年患者的药代动力学^{[8, 9]}

老年人占了高血压病患者中的相当大部分。由于许多老年患者的肾功能都有减退，因此，在ACE抑制剂的治疗过程中，往往需要严格的监护。在老年患者中，因为许多长效的ACE抑制剂的清除率降低，所以往往会引起这些药物的蓄积。相反，在老年患者中，福辛普利AUC并无显著的改变。给临床上肝、肾功能正常的老年人（65～74岁）和年轻人（20～34岁）各12例口服单一剂量的福辛普利10 mg后，未发现平均血浆浓度──时间曲线以及任何其它药代动力学指标的显著改变，因此，在老年人和青年人中，福辛普利的动力学是相似并可以预测的，且由于福辛普利的活性二价酸可通过肝、肾两种途径代偿性清除，所以，福辛普利治疗老年高血压是极好选择。

3.临床应用

目前，福辛普利主要应用于轻至中度高血压及充血性心力衰竭等症的治疗。

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