摘 要：本文介绍了阿尔茨海默病痴呆的定义及诊断标准。确定了AD疗效评价的主要目标是：症状改善；减慢或阻止症状的发展；初级预防。目前在后两个方面还缺乏经验，所以对症状改善的评价应为重点，包括认知功能测试、日常生活能力量表及临床总体评价。建议用多种适当的测试工具对不同方面进行评价。为确定短期疗效，设有对照的Ⅲ期临床试验应持续6个月，停药后应随访2个月。

European Guidance on Clinical Investgation of Medical Products for the Treatment of Alzheimer's Disease

ZHUO HongZHAO De-Heng

（Center for Drug Evaluation of State Drug Administration,

Beijing 100050）

Abstract：These notes introduce the definition, criteria of diagnosis and selection for Alzheimer's Disease. The main goals of AD treatment are established: symptomatic improvement; slowing or arrest; primary prevention. This guideline concentrates on assessment of symptomatic improvement in so far as, for the time being, experience is lacking in either slowing or arresting of symptom progression or in the primary prevention of disease. Improvement of symptoms should be assessed in three areas: 1. cognition; 2. activities of daily living; 3. overall clinical response. It suggests making assessment in various areas by many kinds of instrument. Phase Ⅲ controlled clinical trials aimed at demonstrating short term improvement should last 6 months. After the end of the treatment administration, the state of the patient should be observed for at least 2 months.

Key words：Alzheimer's disease; drug; guidance

痴呆是指以记忆障碍、智力减退、人格改变和行为异常为特征的一组综合征(DSM－Ⅲ－R，DSM－Ⅳ，ICD－10)。这些综合征造成患者的社会和职业功能衰退。由于痴呆综合征具有复杂的病因和病理生理过程，因此不可能只用单一的抗痴呆药物治疗，应逐步发展不同的药物使其既能直接改善症状，又能针对其病因和病理生理过程。

目前的指导原则主要适用于阿尔茨海默病(Alzheimer誷 diseas,AD)，但也可以作为治疗其它特殊类型痴呆药物临床试验的备用原则。

1.诊断

1.1痴呆

痴呆综合征和其严重程度的诊断标准是根据精神障碍诊断与统计手册（美国心理协会的DSM－Ⅲ1998年修订、DSM－Ⅳ）和WHO的ICD－10（F003－F03）来确定的。

根据此定义，痴呆的诊断主要是从临床方面判断的，是基于从病人和他们的亲属以及看护者那里得到的详细病史，表现为典型的认知、非认知功能进行性衰退及其引起的功能性和行为性改变。

在神经和神经生理学的测试上，必须有外在的记忆和其它认知范围的损害，但需除外先天障碍或发育不足，同时这些损害也不能用其它严重的基础精神疾患解释。简单的筛选测试，如简易精神状况检查表（MMSE量表）对确定认知功能障碍是有用的。

1.2 痴呆的严重程度

DSM－Ⅲ－R和 ICD－10包括了轻、中、重度痴呆的标准。认知功能损害、行为改变和其导致的自理及其它日常生活能力(ADL)改变的严重度，能通过多种特殊和综合的手段来判断。

1.3 阿尔茨海默痴呆的诊断

由AD引起的痴呆综合征，主要是根据其渐进过程的病史、同时又没有引起痴呆的其它疾病，而得出的临床诊断，它可以进一步用国立神经病学、传染性疾病和卒中研究所－阿尔茨海默病和相关疾病协会（National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke;Alzheimer's Disease and Related Disorders Association, NINCDS－ADRDA）的标准说明。由于有关AD知识的迅速积累，诊断的标准就需要修订和更新。通过活组织检查确定为AD的病人是很少的，目前在药物疗效研究中，适宜的患者是根据NINCDS－ADRDA标准诊断的AD 病人。

1.4 AD的入选标准

如上所述，AD的诊断分为两步。首先是痴呆的临床诊断，其次是除外引起痴呆的其它原因，这有赖于临床神经学测试和专业的实验室方法而得出的详尽数据。由于后者的进展非常快，因此这里不能列出完整的条目。引起痴呆的其它原因如：血管性痴呆、中枢神经系统感染（如：HIV感染）引起的痴呆、克－雅氏病、亨廷顿氏病、帕金森氏病和Lewy bodies引起的痴呆均可用相关的方法排除，硬膜下血肿、闭塞性脑积水、脑肿瘤、药物中毒、酒精中毒、甲状腺疾病、甲状旁腺疾病和梅毒也需要除外，推荐以下有效方法：

* 脑影像学检查，如：CT或较好的MRI，主要用以除外脑结构方面的疾病。包括缺血性梗塞、硬膜下血肿、闭塞性脑积水、脑肿瘤。

* 国立神经病变和卒中研究所与国际神经科学研究和教育学会（NINCDS AIREN）(1993)除外血管性痴呆的标准。

* 血液检查除外HIV感染、甲状腺疾病、甲状旁腺疾病和其它全身性疾病。

* 由于以下药物可能是引起痴呆的原因，故病史和实验室检查应筛除以下用药和药物滥用，如：精神抑制药、安眠药、酒精、鸦片类、苯丙二氮卓类等镇静药和不法药物都应考虑到。

入选标准、除外标准、各种测试及其评价方法应详细描述并形成文件，同时应评估入选病人痴呆的严重程度，并说明所用方法。

2. AD的疗效评价

2.1疗效标准

AD治疗的主要目标应该是：

* 症状改善，表现为认知能力提高、行为障碍的改善，或二者兼有。

* 减慢或阻止症状的发展。

* 在出现症状前，通过对发病机制的介入，而进行疾病的初级预防。

因在减慢或阻止症状的发展或在疾病的初级预防方面还缺乏经验，所以到目前为止，这个指南将集中于对症状改善的评价。

症状的改善应从下述三个方面评价：

①认知，由客观的试验测试（认知终点）；

②日常生活能力量表（功能性的终点）；

③整体的临床反应，由总体评价反映（整体的终点）。

在每个试验方案中都应确定这三个关键的终点，应确定其中一个重要的为主要观察指标（初级终点）。希望所得到的分析结果不仅对试验的初级终点，而且对另外两个关键变量在统计学上都有显著的益处。为达到此目的，应重视每个病人的总体受益（反应）的评价，并据此获得有显著意义的病人的比例，来确定治疗的效果。

为评价病人的个体疗效，可以通过达到预定的初级终点的改善程度，及其它二个终点没有加重来确定有效者。有效者的其它限定应由申请者根据真实可信的临床结果来判断。

在更多的晚期疾病类型中，认知表现的变化可能很难被定量。因此在这些人中，功能的和总体的统计学上显著的改善，可作为临床改善的证据。

2.2 试验设计和方法

2.2.1入选期

在随机治疗之前的筛选和入组是为洗脱与本试验不相符合的先前用药，使病人有定性的、定量的评价基线，病情在短期内产生波动的病人应除外。在此期间可应用安慰剂，这在评价病人的依从性方面是有用的。

2.2.2 工具的选择

测试工具（认知的、功能的或整体的）应是客观证实的、恰当的，以便能真实地反映症状的严重度，应足以敏感地监测与治疗有关的改变和其可靠度（比率之间的；测试/再测试的可靠度），并尽可能短期简便应用，同时考虑到与其它测试联合应用的可能性。在涉及不同人种和亚种时，应对它们进行校正，以尽可能得到确定的标准，从而对结果进行解释，同时应该用不同的语言和文化将其标准化。对重复给药的情况允许应用一些同等形式的工具（如：记忆测试）。

申请者鼓励用几种方法评价推荐的抗痴呆药的疗效，因为：

a) 没有一种单独的测试能完成对AD痴呆的广泛复杂表现的测试；

b) 目前还没有一种理想的测试手段。与此同时，又有大量的评价认知功能和行为改变的方法，却没有一种能在技术上达到满足上述需要的程度。因此评价工具的选择应不断发展完善，以保证所用方法有理论依据并且是合理的。

c) 痴呆的病人很难观察和表述他们自己的症状和行为，因此对评价治疗效果来说，自述测试法较有关观察者的测试手段敏感性低。即使偏差较大，亲属和护士的评价也应该是总评价的一部分。

进行全面评价的临床医生应该不知道全部结果的分级，并且不依赖这些结果。如果发生严重副作用，研究者可以揭盲，此研究资料应尽可能不在最终<