摘 要：近年来，国内外有许多防治骨质疏松症的药物被开发研究，但目前国内尚无关于此类药物临床研究的指导原则，本文介绍了美国FDA关于预防或治疗绝经后骨质疏松症药物临床指导原则，以期为国内骨质疏松症药物的临床研究提供借鉴。该文从骨质疏松症的定义、临床分类入手，对骨质疏松症作了简单的介绍，然后介绍了Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期临床必要的研究方案和内容，规定了不同研究的观察时间和有效性判断，特别规定了各种类型骨密度测量和其他疗效指标和骨折有效性判断的要求，对此类药物的研究设计、统计资料分析和安全性判断也作了规定。

Guidelines for Clinical Evaluation of Agents Used in the Prevention

or Treatment of Postmenopausal Osteoporosis

Zhang Jie

(Beijing Union Medical College Hospital, Beijing 100730)

Meng Xun Wu

(Center For Drug Evaluation, State Drug Administration, Beijing 100050)

Abstract：Many agents used in the prevention and treatment of osteoporosis have been developed in recent years. But there aren’any guidelines available for these agents domestically so we intend to introduce the guidelines for clinical evaluation of agents used in the prevention and treatment of postmenopausal osteoporosis. It will be useful for new drug research for prevention and treatment of osteoporosis in our country. This document provides a brief introduction of osteoporosis by definition and classification. The contents and protocols of phase Ⅰ,Ⅱ and Ⅲclinical studies are illustrated. The study duration and assessment of efficacy for different agents are also included in this article. The guidelines for assessment of efficacy of every parameter, such as bone mineral density measurement, biochemical markers and fracture assessment, were especially emphasized. This document also recommends the procedure of study, statistical consideration and safety testing for these kinds of agents.

Key words：agents, osteoporosis, clinical trial

临床评价

“药物临床评价的总体考虑”是一个重要的辅助材料，应在阅读这些指导前通读该总体考虑。它所包括的建议可适用于大多数药物和所有的年龄组。另外，在阅读本指导前，推荐复习“对可能用于老年人的药物研究指导”和“申请的临床和统计学部分的格式和内容指导”的内容。

1．简介

骨质疏松通常被定义为一种正常矿化的骨骼单位体积骨量（密度）降低的状态。但是，骨矿物密度降低不是骨强度降低的唯一异常。骨可能不再提供足够的机械支持，并使无撞伤或轻微撞伤条件下的骨折危险性增大。尽管骨质疏松可能伴发于和继发于各种全身性疾病，如库欣氏综合症、甲亢或制动。但大多数病人并不能找到明确的病因。既使不是所有人，但大多数人都会从五十岁后开始出现与年龄相关的骨净丢失。有人试图将退化性骨质疏松分为两种不同类型（I型和II型）。尽管这两种类型的分类方法，没有被大家普遍接受，但可做为选择治疗方案的有用工具。I型骨质疏松为妇女绝经后导致加速的骨丢失（主要是骨小梁），这种骨丢失是由绝经因素（主要是雌激素缺乏）引起的，椎骨压缩和桡骨远端骨折，在I型骨质疏松中常见。II型（与年龄有关）骨质疏松累及70岁以上的男人和妇女，具有小梁骨和皮质骨逐渐（几十年间）丢失的特点，这是由衰老因素引起的。在患有II型骨质疏松的妇女中，雌激素缺乏也是总体骨丢失的原因之一。椎骨（楔形）和髋部骨折在II型骨质疏松中常见。骨质疏松病人（I型）的骨质丢失一般涉及整个骨骼系统，包括中轴及肢体骨的皮质骨和小梁骨部分。骨丢失速度可能不同，在骨骼某些部位可能骨丢失较早和快，在绝经后开始5～10年期间，骨丢失呈现加速，此后，骨丢失速度减慢并持续至20年左右。

许多骨质疏松病人是没有症状的，背部阵痛有可能伴发椎骨骨折，但这种骨折往往不伴发疼痛。慢性疼痛一般由肌肉痉挛、神经末梢刺激和/或继发于原有骨折及骨畸形的退化性关节炎引起，严重的椎体变形一般会导致明显的背痛和活动受限。

骨质疏松最严重的后果是骨折，骨折常见部位有近端股骨（髋部）、椎体、桡骨远端、肱骨近端和踝部。通过流行病学研究，骨矿密度（Bone mass density,BMD）预测了椎体骨折的危险性，但一种治疗使BMD增加并不能认为肯定有减少骨折危险的结果。例如：骨矿密度与骨折危险的关系仅在接受雌激素治疗的病人中得到证实，而接受氟化物治疗的病人并没能表现出二者之间的关系。

评估一个新药对新发椎体骨折发生率的影响是最基本最重要的判断疗效的依据。有多种定义椎体骨折发生的方法，在研究方案中应详细说明检测椎体骨折的特异和客观的标准及开始时的患病率。

本概要中的药物旨在影响骨质疏松骨折发生率或降低骨质疏松中骨丢失，而不是那些直接影响症状的药如止痛药。用于预防和/或治疗骨质疏松的药物可按它们的化学性质（如维生素D 代谢产物/类似物、肽类和雌激素）或作用机理分类。

2. 临床研究

2. 1 Ⅰ期临床研究

药代动力学、药效学研究应按照“药物临床评价全面考虑指导”进行。

2. 2 II期临床研究

II期临床研究应进行十二个月，双盲法，安慰剂平行对照研究，建立最小有效剂量和量效曲线。若以提高或保持椎体BMD为目标，在研究方案中应特别规定BMD自基线改变为指标以区别于安慰剂。在进行椎体BMD剂量范围研究的同时，骨转换的生化指标也应测量，因为测量这些指标可以帮助决定所监测药物的最佳效应的剂量。

研究药物的生物作用和涉及到的作用机理试验（不是直接证明安全性和有效性）通常是由一些按照严格的方案进行研究后确定为有代表性的个体进行的，其中一些安全性实验是药效实验的一部分，另一些实验属于广义的安全性实验。

下面的测试被推荐用于研究药物的药代动力学：

a. 血清甲状旁腺激素（IPTH）

b. 血清维生素D衍生物，25羟基维生素D和/或1，25双羟基维生素D

c. 尿羟脯氨酸和/或其它骨基质成分

d. 钙平衡研究和/或其它肠钙吸收定量方法

e. 治疗开始和3年后，或在研究末期进行活检做骨定量静态和动态组织计量学检查。

2. 3 III期临床研究

对已确诊为骨质疏松症的病人的治疗研究开始前，将需以下资料，预防骨质疏松症药物研究及之前的两种动物的临床前研究。对预防性研究来说，特异性疗效及安全性要求将一起讨论。推荐预防性用药及治疗性用药研究的疗效终点如下：

研究药物预防治疗

雌激素类骨矿密度骨矿密度^*

非雌激素类骨矿密度骨折评估^**

* 流行病学研究已经证明雌激素疗法可以降低椎体和非椎体（股骨颈和桡骨远端）骨折，因此，雌激素制剂的骨折评估不要求研究。

** 参考本文末的表格。

对于III期临床研究来说，疗效终点应具体讨论。当疗效已在骨折治疗研究得到证实后，一般的BMD 做为一个独立终点足够证实药物的预防作用，。

2. 3. 1 骨质疏松病人的药物治疗

2. 3. 1.1研究设计

骨质疏松病人骨折后治疗的研究应采用双盲法，随机的将安慰剂或已知有效阳性药物放在对照组中，使用已知有效药物的研究应更加小心。样本大小需要保证，使研究有足够的病人来测试待测药物和阳性对照药物之间的不同；另外，除非出示足够的背景资料证明阳性对照药物比安慰剂好，在研究中采用同样样本量，同样病人，同样终点测定才能说明测试药物比阳性对照药物表现更好。

2. 3. 1.2研究人群

绝经后骨质疏松治疗研究的入选标准是至少绝经后5年、可行走的非住院病人，具有一处或多处与骨质疏松有关的椎体骨折和/或腰椎的BMD比一般绝经前妇女峰值BMD低2个标准差的妇女。候选人一般至少在60岁以上并有症状和体征如骨痛和身高降低，但仅凭体征和症状并不足以作为入选标准。有明确的引起骨质疏松的原因的病人（因制动或糖皮质激素诱发）应分开研究。

2. 3. 1.3其它排除标准

a．影响骨代谢的疾病，例如：高或低血钙、甲亢、成骨不全、恶性肿瘤、慢性胃肠疾病、进展的畸形性骨炎（Paget's病）、酒精中毒者、肝肾损害。

b．六月前进行了骨质疏松药物治疗（不包括钙补充）。