中图分类号R979.1

血管生成抑制剂在抗肿瘤研究中是一个新的十分活跃的研究领域。大量研究表明：肿瘤是一种血管生成依赖性疾病，原发肿瘤的生长、侵袭和转移都需要新血管的生成。因此研究者希望通过抑制新血管的生成来切断肿瘤的营养供应，从而抑制其持续的生长和扩散。目前大约有20多个血管生成抑制剂已进入临床试验，大多数是Ⅰ、Ⅱ期，有些已进入Ⅲ期。有关这方面的研究进展，值得国内的新药研究工作者关注。本文就血管生成抑制剂抗肿瘤的作用机制、临床试验等做一简要综述。

1作用机制

新血管的生成同样存在于正常组织的生长和修复过程中，如正常妇女的月经周期和胎儿的生长发

育等。实体瘤如果没有新生血管供给足够必需的营养成分，其生长难以超过1～2mm3。新血管的生成是一个复杂的过程。构成血管壁的内皮细胞有较强的分裂增殖潜能，在一定的细胞因子作用下被激活，可产生基质金属蛋白酶(MMP)，MMP可降解细胞外基质成分，内皮细胞便进一步侵入基质并分裂增殖，新的内皮细胞簇形成管状结构，最后形成新的毛细血管网，以保证组织生长和修复。新血管的生成严格地受某些刺激因子和抑制因子的精密调控。目前已知大约有15种蛋白质可刺激内皮细胞的生长和运动，如血管内皮生长因子(VEGF)、酸性和碱性成纤维细胞生长因子(aFGF和bFGF)、表皮生长因子(EGF)、肿瘤坏死因子-α(TNF-alpha)等等,其中VEGF和bFGF最为重要。已知有一些是内源性血管生成抑制因子，如angiostatin、endostatin、干扰素、血小板因子4(PF-4)、金属蛋白酶组织抑制因子1、2、3(TIMP-1、TIMP-2、TIMP-3)等。另外，大量实验

表明：血管内皮细胞表面的结合素(integrin)可能在肿瘤诱发的新血管生成中起重要作用。一般认为，有较丰富血管的肿瘤容易发生转移，而且临床预后较差。因此，人们希望通过阻断新血管生成的某个环节来抑制血管生成，进而抑制肿瘤的生长和转移。

目前已进入临床试验的血管生成抑制剂中，一些是作用于特异的细胞因子，而有些则直接抑制内皮细胞的功能和反应，还有一些作用机制仍不十分清楚，但大量实验已表明其具有明显的抗血管增生作用。总的来说作用机制有以下几点：(1)抑制内皮细胞破坏外周基质的能力，如MMP抑制剂；(2)直接抑制正常的内皮细胞；(3)阻断能刺激血管生成的细胞因子的作用，如某些生长因子受体的信号传导抑制剂；(4)阻断结合素的作用；(5)非特异性作用机制，如钙内流抑制剂等。

2临床试验

血管生成抑制剂Ⅰ/Ⅱ期临床试验，是在少数人群中确定药物的安全性，耐受性、合适的给药剂量及主要的药理作用。Ⅲ期临床试验是在较大的人群中观察药物的有效性如何。Ⅲ期临床试验的设计各有不同，但总的来说，所有病人都接受标准化疗方案的治疗：一组病人接受标准化疗加新药治疗，另一组则接受标准化疗加安慰剂治疗。以下按药物的不同作用机制分别介绍目前的临床试验研究概况。

2.1阻断基质降解的药物

2.1.1Marimastat(BB2516)由BritishBiotech公司研制开发，为化学合成的MMP抑制剂，可口服给药。BB2516是第一个用于治疗肿瘤并已进入各期临床试验的MMP抑制剂^[1]，已完成的某些Ⅰ、Ⅱ期临床试验表明：该药口服后有较高的生物利用度和较好的耐受性。剂量大于50mg/次，一天2次，多数病人出现关节痛和肌痛，但停药后均可缓解和消失。目前临床试验用剂量通常为10mg/次，一天2次。Ⅱ期临床试验表明该药对结肠直肠癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌和胃癌均有较好的疗效。目前正进行的临床试验有：Ⅰ/Ⅱ治疗多形性胶质细胞瘤，放疗加口服BB2516；Ⅲ期随机双盲试验治疗非小细胞肺癌，有500多病人参加；Ⅲ期随机双盲试验治疗转移性乳腺癌，病人接受阿霉素、紫杉醇或taxotere治疗，同时口服BB2516；Ⅲ期随机试验治疗小细胞肺癌。

2.1.2Prinomastat(AG3340)由美国Agouron公司研制开发，为化学合成的MMP抑制剂^[2]，可口服给药。目前正进行的临床试验有：Ⅱ期治疗新近诊断的多形性成胶质细胞瘤，病人放疗后应用temozolomide和AG3340Ⅲ期治疗转移性前列腺癌，mixtoxantrone和泼尼松加口服AG3340；Ⅲ期治疗复发或转移性非小细胞肺癌，gemcitabinet和顺铂加口服AG3340。

2.1.3COL-3由美国Collagenex公司研制开发，为化学合成的MMP抑制剂，是一种四环素的衍生物^[3]，可口服给药。目前正进行的临床试验有：Ⅰ期用于治疗晚期实体瘤；Ⅰ/Ⅱ期治疗复发或晚期退行性星形细胞瘤、退行性少突神经胶质细胞瘤或多形性成胶质细胞瘤。

另外值得注意的还有由加拿大Aeterna公司从鲨鱼软骨中提取的自然产物neovastat(AE-941)^[4]，目前正进行Ⅲ期试验治疗非小细胞肺癌；由美国Bristol-MyersSquibb公司研制开发的BMS-275291，为化学合成的MMP抑制剂，目前正进行Ⅰ期临床试验。

2.2直接抑制内皮细胞的药物

2.2.1TNP-470由美国TAPPharmaceuticals公司研制开发，为化学合成的烟曲霉素类似物，可直接抑制内皮细胞的生长^[5]。目前正进行的临床试验有：Ⅰ期治疗实体瘤、淋巴瘤和急性白血病；Ⅱ期治疗成人晚期实体瘤。

2.2.2沙立度胺(thalidomide)是一种抗麻风反应药。在20世纪50年代晚期广泛用于镇静催眠，但因其严重的致畸作用而停用。近来由于该药对艾滋病和移植物抗宿主病(graft-versus-hostdisease,GVHD)有一定疗效而再度引起人们的关注。研究发现该药可抑制TNF-alpha的产生^[6]，而TNF-alpha的作用十分广泛，所以该药不仅具有免疫调节作用，还有一定抑制肿瘤诱发血管生成的作用。人们通过化学合成得到一系列衍生物，以增强疗效、降低毒副作用。目前正进行的临床试验有：Ⅱ期治疗复发或转移性头颈部癌、艾滋病相关性Kaposi氏肉瘤、异体骨髓移植后类固醇依赖性或慢性顽固性GVHD；Ⅱ期用于复发或转移性结肠直肠癌术后、与环磷酰胺联用治疗复发性或晚期肿瘤、与卡铂联用治疗IC-Ⅳ期卵巢上皮癌、与taxotere联用治疗雄激素非依赖性转移性前列腺癌；Ⅲ期随机试验治疗非转移性前列腺癌；Ⅲ期随机试验与卡

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ISSN1009－2501CN34－1206/R中国临床药理学与治疗学ChinJClinPharmacolTher2000;5(3)

E－mail:editorys@mail.ahwhptt.net.cn;http://www.chinainfo.gov.cn/periodical

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铂、紫杉醇和放疗联用治疗Ⅲ期非小细胞肺癌。

2.2.3CombretastatinA-4前体药物由美国Oxigene公司研制开发。该药可诱导增殖的内皮细胞出现凋亡(apoptosis)^[7]。目前正进行Ⅰ期临床试验，静脉给药用于治疗晚期实体瘤。

2.2.4Squalamine由美国MagaininPharmaceuticals公司从鲨鱼肝脏提取而得到。该药可抑制内皮细胞的钠-氢离子交换^[8]。目前正进行的临床试验有：Ⅰ期用于治疗晚期肿瘤；Ⅱ期治疗非小细胞肺癌和卵巢癌。

2.2.5Endostatin^[9]由美国EntreMed研制开发，目前正进行Ⅰ期临床试验，静脉给药用于治疗晚期实体瘤。

2.3阻断血管生成刺激因子作用的药物

2.3.1SU5416、SU101和SU6668是由美国Sugen公司研制开发的小分子药。研究发现80％的实体瘤所诱发的血管生成过程中，VEGF受体起着重要作用，SU5416可阻断VEGF受体的信号传导^[10]。目前进行的临床试验有：Ⅰ期治疗实体瘤；Ⅰ/Ⅱ期治疗神经胶质瘤；Ⅱ期治疗Kaposi氏肉瘤；Ⅲ期治疗转移性结肠直肠癌和非小细胞肺癌。SU101可阻断血小板源性生长因子(PDGF)受体的信号传导，PDGF受体被认为在脑肿瘤、前列腺癌、卵巢癌和非小细胞肺癌等肿瘤发生中起重要作用。目前正进行的临床试验有：Ⅱ/Ⅲ期试验治疗晚期前列腺癌；Ⅲ期治疗神经胶质瘤。SU6668可抑制VEGF受体、PDGF受体和FGF受体的信号传导^[10]。目前正进行Ⅰ期临床试验用于治疗晚期实体瘤，包括乳腺癌、软组织肉瘤、结肠直肠癌、非小细胞肺癌、胃癌、胰腺癌、肾癌和前列腺癌。SU101和SU5416只能静脉给药，而SU6668既可静脉给药也可口服给药。

2.3.2抗VEGF抗体是由美国国立癌症研究所(NCI)和Genentech公司联合研制开发的一种单克隆抗体，静脉给药。目前正进行的临床试验有：Ⅰ期治疗复发或晚期实体瘤，主要在荷兰、瑞典和英国进行；Ⅱ期治疗转移性肾癌。

另外值得注意的还有INF-alpha，它可抑制bFGF和VEGF的产生。目前正进行Ⅱ/Ⅲ期临床试验。

2.4抑制内皮特异性结合素信号传导的药物此类药物主要是由德国Merck公司研制开发的一种小分子药物EMD121974，可阻断在内皮细胞表面的结合素的信号传导^[11]。目前正进行Ⅰ期临床试验用于治疗晚期转移性肿瘤。

2.5具有非特异性作用机制的药物

2.5.1CAI即carboxyamidotriazole(NSC60-9974)由美国NCI研制开发，为钙内流抑制剂^[12]，可口服给药。目前正进行的临床试验有：Ⅰ期与紫杉醇合用治疗晚期实体瘤或淋巴瘤；Ⅱ期治疗卵巢癌。

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