泰尔红紫(Tyrian)是一种由海洋软体动物（海螺）中提取得到的一种色泽艳丽的染料。这种染料的问世大约是在公元前1600年，它的价格在当时比黄金还要贵^［1］。这是较早的一个海洋天然产物，亦是人类古代应用生物技术获得有用产品的一个成功的例子。直到中世纪人们对这种色素的兴趣才有所下降。尽管如此，除了从鳕鱼油（Cod fish oil）中发现的香料和维生素A和D之外，直到最近还没有发现其它比该染料更有经济价值的海洋天然产物。

在过去的20多年，合成的有机物取代陆地土壤中微生物发酵物成为制药工业医药产品的主要来源。但近年来随着人类回归大自然呼声的增高，从天然资源中寻找新药或其它人类生活必需品似乎重又变的热门起来。这种变化可从检索最近的专利申请目录中看得很清楚。例如，在1994年欧洲专利局共受理了74000份专利申请，其中涉及天然产物的专利增加了5％，而有机合成物的专利申请却有所下降^［2］。天然产物申请专利最多的三个国家是美国、日本和法国。它们天然产物专利申请所占的百分比分别为39，22和18％。

值得注意的是在这些专利申请中，海洋天然产物占据了相当大的比例。专利申请所涉及的领域也很广泛。范围从保健卫生食品添加剂，矫形材料，用于聚合酶链反应的热稳定聚合物，到生物胶粘材料。而且所有上述专利均已达到了商业应用阶段。尤其值得注意的是最近还有一些抗肿瘤药物的专利申请。

本文拟通过对近年海洋天然产物工业应用专利申请的分析，对海洋天然产物应用前景进行一个多方位的、广角的展望，而不仅仅只局限于药品市场。我们认为海洋天然产物专利申请的内容体现出了海洋天然产物的研究的趋势与发展方向。不仅如此，因为专利申请反映出申请人（主要是一些大公司）的“投资—效益回报”理念，这也为预测将来经济发展走势提供了有用的线索。

一、专利申请人的情况

从1969年以来CA收载了200多项涉及海洋天然产物的专利。这些专利由大公司申请的占了64％，只有少数是公司与大学共同申请的。将近1/3工业应用专利是由位于美国佛罗里达的一家公司(Harbor Branch Oceanographic Institution)所申请。该公司专门从事海洋天然产物的研究与开发。但他们的部分化学工作是由一些学术机构完成的。与之情形相似的另一家公司是西班牙的PharmaMar，他们的化学工作则完全是由国外的实验室完成。

日本公司在申请专利中所占比例也很大。主要的两家公司是Kawasaki Steel 和Sankyo,剩下的专利申请——约占全部专利的一半——分属于40多个不同的公司。

三个美国的文化教育机构在海洋天然领域也很活跃。他们是阿里桑那州立大学(Arizona State University)，依利诺斯大学(University of Illinois)和加州大学(University of California)。目前已进入临床有望成为抗癌新药的didemine B^［3，4］和dolastatin10^［5，6］就是由伊利诺斯大学K.L.Rinehart和阿里桑那州立大学G.R.Pettit教授领导的研究小组发现的。

其它一些国家（如澳大利亚、加拿大、丹麦、意大利、荷兰、波兰、罗马尼亚、瑞典、瑞士等）也有海洋天然产物专利的申请，但数目较少，每个国家不超过5个。

应当指出，仅从我们所调查的为数不多的一些海洋天然产物的工业应用专利申请资料的统计分析，要想得出一个关于海洋天然产物的研究的发展趋势的大致结论是不太可靠的。尽管如此，由70年代只有少数的专利申请（仅有几个有关前列腺素的专利申请）到80年代中期直至今日海洋天然产物专利申请数目大量增加的事实反映出人们（尤其是企业界）对海洋天然产物的研究、开发应用经历了一个由冷到热、由缺乏兴趣到兴趣日浓的过程。确实，海洋天然产物的用途十分广泛，从医药卫生制品到食品添加剂的各个领域均可发现海洋天然产物的应用，这就是为什么海洋天然产物研究是当前一个热门研究课题的原因。

二、专利申请涉及的领域

海洋天然产物专利申请所涉及的领域十分广泛。其中有关人类健康和健康食品的专利占了全部申请的80％或82％（如果化妆品也算在内的话）。申请化妆品专利的主要是法国^［7］、瑞士^［8］和日本^［9］。最近的例子如从巴哈马采集到的一种柳珊瑚中分离得到一种二萜葡萄糖甙(Pseudopetrosin C)发现有护肤作用也被申请了专利。目前该化合物已在纽约以Resilience的商品名上市。

药物发现专利集中在抗癌和抗病毒产物，反映出不仅上述两家专门从事海洋天然产物药物研究开发的公司使用的是最广泛应用的筛选系统，而且美国国立癌症研究所（NCI）和其它研究机构也是使用相同的筛选模型。利用这一模型已发现许多体内有活性的抗肿瘤化合物，其中效果最强的化合物是Didemine B^［3，4］和 Dolastatin10^［5，6］，两个化合物均为多肽（前者为缩环五肽，后者为直链五肽）。与此相反，仅有少数体内有活性的抗病毒化合物出现：他们是Didemine的混合物和已为人们所熟知的阿糖腺苷——A(ara-A)^［10］，前者治疗病毒效果不太好，而后者已在临床使用。

日本的Sankyo公司在通过细菌发酵培养寻找抗细菌和抗真菌药物方面作了大量的工作^［11］，他们还发现了很多具有较好应用前景的小肽化合物^［12］，而美国的一些研究机构则从绿藻中寻找到一些抗炎药物，如连有单半乳糖基甘油基的5，8，11，14，17一二十碳五烯酸（EPA）^［13］。

用于骨外科的产品专利具有潜在巨大的市场^［14］。法国Inoteb公司发明了用新卡里多尼亚的石珊瑚骨架填充在生物可吸收介质中的技术^［15］，而美国Norian公司则通过非蛋白指导下的生物合成来获得这种材料^［16］。

专利申请中用于免疫调节的药物不多。这主要是由于当前药理学家更倾向于杀死病原体而不是去增加病人的抵抗能力的治疗策略。当然，找到一个有效的免疫调节剂也不是一件容易的事。治疗热带病的药物专利也不太多，可能由于制药公司并不认为这是一个有利可图的市场。

在食物领域，具有抗氧化、降低胆固醇及治疗动脉粥样硬化并可再生利用的产品专利很多。生产这些产品可通过人工水产养殖软体动物或甲壳纲类动物以满足需求。而另外一些产品如二十二碳六烯酸（DHA）对婴儿出生后的脑发育很重要。日本Kawaskai Steel公司已能从甲藻的培养物中生产DHA^［17］。该化合物的市场商品名为Formulaid,主要用于非母乳哺养而靠牛乳的婴儿的一种补充食品。Sagami 化学研究公司利用细菌培养物生产EPA^［18］，而Shimizu实验室则从中生产虾青素(astaxantin)^［19］。反/顺-β-胡萝卜素则在许多热带国家通过敞开式培养绿藻而生产^［20］。

在海洋生活来源的技术/实验室工具药方面，最近酶领域非常活跃。产品有用于链聚合酶反应（PCR）的聚合酯酶^［21］以及蛋白酶^［22］、酪氨酸酶^［23］、塑料——消化酶^［24］甚至荧光素酶^［25］。用于水产养殖的普通生物胶粘蛋白^［26］和胶粘多糖^［27］也是令人感兴趣的产品。还有一些大分子毒素则被用于离子通道研究的工具。例如石房蛤毒素(saxitoxin)和河豚毒素(tetrodotoxin)作为钠离子通道拮抗剂，而短裸甲藻毒素(Brevetoxin)则作为钠离子通道活化剂等^［28］。

相反，尽管有着美好的市场前景，但几乎没有海洋生物来源的天然抗生物附集(antifouling)^［29］产品，这很可能是由于海洋次生代谢产物在海水中不稳定，易于降解的缘故。抗海洋生物附集目前主要还是靠合成无机产品，最近有很多这方面的专利。

三、海洋天然产物专利申请与海洋生物的关系

从专利申请中涉及的海洋生物种类来看，寻常海绵纲(demosponges)的海绵一直是海洋天然产物化学家研究首选的海洋生物，这是因为它们易于采集，而且往往含有很多结构罕见的，具有抗癌或抗病毒活性的次生代谢产物。这就是在海洋天然产物专利申请中源于海绵的天然产物最多的原因。

原生生物(protists)在专利申请的数量上排在第二位，但却是最早成功地开发出商业产品的。这些原生生物来源的商业产品主要是由培养甲藻Crypthecodinium cohnii来生产DHA^［17］以及从绿藻纲杜氏藻dunaliella属的微藻中生产反／顺-β-胡萝卜素^［20］。另外红、褐藻还是多糖的来源^［30］

许多珊湖专利申请与70年代Upjohn公司前列腺素的工作有关。尽管如此，最近从构成礁石的石珊瑚中开发出骨外科的材料值得注意^{［15，16］}。

源于细菌、海鞘(ascidians)和软体动物(molluscs)的专利申请数目排第四位。在细菌专利中，海鞘和来自毛里求斯岛的截尾海兔属动物Dolabella auricularia^［5］中发现了一些具有显著抗癌活性的化合物。源于草苔虫(bryozoans)的专利很少，只有从Bugula neritina和Amathia convoluta 中发现了含量极低的难以开发利用的抗肿瘤大环内酯值得一提^［31］。源于较高等真菌、脊椎动物（鱼）和棘皮类动物（用于保健食品添加剂）的专利亦很少。

从专利涉及的海洋生物的地域分布上看，生长在