摘要目的：了解和掌握磺脲类降糖药临床应用的安全性和存在的问题。方法：对磺脲类降糖药作用机制，适应证、作用评价和选择，使用方法及注意事项，失效问题进行阐述。结果：提高临床医生对磺脲类药物临床应用的再认识。结论：表明磺脲类降糖药仍是治疗Ⅱ型糖尿病的一种有效药物，值得临床广泛应用，但其作用机制尚需深入研究。

磺脲类药物(sulfonylureas,su)作为Ⅱ型糖尿病的主要治疗药物临床应用近50年，其安全性一直是人们十分关注的问题。早在70年代，美国大学糖尿病计划工作组(UGDP)的研究提示第一代磺脲类药物(甲苯磺丁脲，D-860)增加非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)患者的心血管疾病的死亡率，但因其方法学的缺陷招致严厉批评，其结论被否定。1998年第34届欧洲糖尿病学会年会上发表了英国前瞻性糖尿病研究组(UKPDSG)对5102例新诊断的Ⅱ型糖尿病患者长达20年的多中心、前瞻性、长时间、大样本随机分组、对照试验。报告结果证明没有证据说明磺脲类药物或胰岛素有恶化心肌梗死，引起猝死和糖尿病相关的死亡，亦无证据说明磺脲类药物引起更多的动脉粥样硬化相关的疾病。但磺脲类药物临床应用还存在一些问题，同类药物也存在作用上的差异，了解和掌握SU的临床作用和应用选择应为医生所熟知，现简单介绍如下：

1SU类药物的种类

①第一代：50年代开始用于临床，包括氯磺丙脲、甲苯磺丁脲，因其毒副作用较多目前基本淘汰。②第二代：60年代末期用于临床，包括格列本脲(优降糖)、格列吡嗪(美吡达)、格列波脲(克糖利)、格列喹酮(糖适平)和格列齐特(达美康)，其特点是作用强、剂量小、副作用少、失效率低。③新一代磺脲类药物格列美脲(glimepiride)与传统的磺脲类药物相比，胰岛素升高的程度低，但同样达良好的血糖控制效果，其特点是起效快、作用时间长、低血糖的发生率低，在肾功能损害的患者及老年患者均可使用。

2作用机制

2.1胰腺内作用主要是刺激胰岛β细胞释放胰岛素，不刺激胰岛素的合成，其作用方式：①SU药物通过与胰岛β细胞膜上特异性受体结合，抑制膜上ATP敏感性钾离子通道，致钾通道关闭，钾离子流动停止，钙通道打开，钙离子进入细胞内，从而促进胰岛素分泌。近年来，分子生物学和电生理技术的联合应用证实β细胞膜表面的磺脲受体(SUR1)为ABC(ATP-binding cassette)蛋白家族成员，它和内向整流K⁺通道Kir6.2共同组成β细胞ATP敏感的K⁺通道，在磺脲类药物和葡萄糖触发的胰岛素中具有重要作用。磺脲类药的降糖作用需依赖一定数量(30%以上)有功能的β细胞组织存在方可发生作用。②抑制磷酸二酯酶活性，使细胞内cAMP水平升高，进而可使细胞内结合钙离解成游离钙刺激胰岛素分泌。

2.2胰腺外作用①改善外周组织和肝脏对胰岛素的敏感性。②阻止肝糖输出，减少糖元异生和分解，增强胰岛素介导的肌肉组织摄取葡萄糖。

3适应证、作用评价和选择

3.1适应证主要用于Ⅱ型糖尿病有一定胰岛功能，在经饮食和运动治疗仍不能使血糖达理想水平者。一般认为以下患者可使用SU：①发病年龄在40岁以上，空腹血糖低于16.7mmol/L；②发病前和发病时伴肥胖者。当糖尿病发生酮症酸中毒、重症感染、严重肝肾功能不全、糖尿病合并妊娠时一般不宜使用。

3.2降糖效果由于磺脲类降糖药在细胞水平上作用机制的差异，其降糖作用强度可有不同。①按药物降糖强度从弱到强的次序如下：甲苯磺丁脲＜格列齐特＜格列喹酮＜格列波脲＜格列吡嗪＜格列本脲，但临床上为了使用方便，经调整剂量后，每片降糖效果基本相当。②空腹血糖低于14mmol/L，一般可使血糖下降4mmol/L，若空腹血糖在8.0mmol/L左右，经治疗可降至5～6mmol/L，若空腹血糖高于10mmol/L则很难将血糖控制到理想水平。

3.3SU降糖药的选择在选用SU时，中年轻至中度糖尿病，经济不富裕者，首选格列本脲或甲苯磺丁脲；60岁以上者应首选格列吡嗪、格列齐特；轻至中度肾功能不全者选用格列喹酮为宜。

4使用方法及注意事项

4.1剂量具体使用剂量均应根据病情，一般从小剂量开始，逐步加量，使血糖控制在理想水平，但任何一种SU的每日剂量不应超过其最大用量。

4.2给药次数药物血液浓度半减期不同于药物的生物学效应的半减期，第二代磺脲类药物的生物学效应大多持续12小时以上，如格列吡嗪血液浓度半减期为数小时，但其作用持续时间为十几个小时，故每天应用1～2次即可，如必要时也可分3次给药。有人认为长期、长时间接触大剂量磺脲类药物可能使胰岛β细胞对磺脲类药物的敏感性下降，甚至降低其降糖作用。

4.3给药时间餐前30分钟口服优于餐中或餐后，因食物影响药物的吸收，降低疗效。

4.4注意事项①同一患者一般不同时联合应用两种SU药物，因为没有依据表明两种磺脲类药物联合应用更有利于血糖的控制，也没有证据表明哪一种SU药物优于其他SU药物，但可与其他类降糖药合用。②低血糖SU类药物用量使用不当易发生低血糖，严重者可昏迷死亡。使用SU药物时要了解各种SU药物的药理特点，注意患者的年龄、饮食、活动、有无心、肝、肾等功能损害。③肝功能损害氯磺丙脲多见，格列本脲、甲苯磺丁脲次之。④其他胃肠道反应、皮肤过敏等。

5磺脲类药物失效问题

5.1原发性失效指糖尿病患者严格控制饮食和运动治疗的同时，应用足量磺脲类药物1个月以上而无效(有指3个月)，空腹血糖高于11.1mmol/L者，可能的原因是适应证选择不当，此类病人约5%。

5.2继发性失效指开始用SU类降糖药治疗时有明显的效果，但经过一段时间(至少1年)后效果渐减，虽SU已用至最大剂量，并持续3个月，但空腹血糖仍大于10mmol/L者。其主要的原因目前认为是：①胰岛β细胞功能逐渐恶化，如某些β细胞功能缓慢衰退的特殊类型的糖尿病；②长期大剂量SU类药物，β细胞对磺脲类药物产生抵抗；③外周组织对胰岛素的敏感性进一步降低；④原因不明。

5.3处理①首先排除其他使血糖升高的原因，如饮食因素、生活方式的改变、情感问题等，有否使用致血糖升高的药物。②胰岛β细胞功能已明显衰退应改用胰岛素，尤其是消瘦的患者。③联合用药，磺脲类药物与其他降糖药(双胍类、α-糖苷酶抑制剂等)联合应用。

总之，到目前为止，有关SU类药物是否增加Ⅱ型糖尿病患者心血管病的发病率和死亡率仍有一些争议，但作为一种有效的降糖药物仍广泛用于临床，其作用机制尚在继续深入研究，新一代SU类药物还在不断开发中。

(1999-06-16收稿)