摘要一种药物被聚合物或脂质体包裹或吸附，其使用安全性和效率能被极大地改善，并且使新的治疗成为可能。这将为促进可降解材料的设计、智能化传递系统和探讨体内各类传递途径等主动性研究提供了原动力。

Drug Delivery Systems and Strategies

Wang Die, Xuan Haixing, Lin Qishui

(Shanghai Institute of Biochemistry Chinese academey of sciences, State Key Laboratory of Molecular Biology, Shanghai 200031)

AbstractWhen a pharmaceutical agent is encapsulated within, or attached to, a polymer or liposome, drug safety and efficacy can be greatly improved and new th erapies are possible. This has provided the impetus for active study of the design of degradable materials, intelligent delivery systems and approaches for deli very through different portals in the body.

Key WordsDrug, Delivery, Polymer, Liposome

新型药物传递系统的优点包括：(1)在治疗允许范围内维持药物水平。(2)减少靶向传递对特定细胞或组织的伤害。(3)减少所需的药物种类。(4)降低用药剂量，减少药物副反应。(5)促进半衰期较短药剂的给药（如蛋白质、多肽）。但药物传递系统的发展尚有亟待改进之处：(1)传递系统的材料及其分解产物存在的毒性和使用安全性问题。(2)由系统本身或嵌入方法所引起的不适。(3)传递系统或使用的微传递胶囊价格昂贵。

药物传递按其功能特点大致可分为三种类型^［1］。

1聚合体-药物传递系统

药物聚合体系统的传递机制为：①药物从系统中扩散。②通过化学或酶反应导致系统降解。③系统渗透和膨胀产生溶解作用^［2］。

药物使用聚合体系统，方法之一是药物被包裹在坚固的聚合物内，然后被注入或移植到体内。早期系统使用不可降解的聚合物，药物依靠膜调控渗透，例如硅橡胶可在长时间内不断释放小分子亲脂性药物，如可在体内缓慢释放长达5年以硅胶胶囊包裹的避孕药物-Norplant。然而这种方法不能传递离子型或是M_r超过400的药物，因为此类药物不能通过聚合物渗透出来。为解决这个问题，药物以高浓度嵌入有许多可与外界连接的多聚微孔的基质系统中，药物能通过这些微孔缓慢释放。最初的研究是利用乙烯乙烯基乙酸共聚物或不同种类的水凝胶作为聚合模型，其后发展出生物可降解的材料（如乳酸、葡萄糖酸共聚物）。可降解的聚合体系统与微孔渗透的系统一样能调控药物释放，这为体内注射提供了基础，使原本在体内只能维持很短时间的多肽激素延长至1～4月。迄今为止美国每年有30万病人通过这类方法治疗前列腺癌、子宫内膜易位症和青春期早熟等疾病。

与物理包裹相对应，水溶性聚合物的化学结合能赋予药物新的特性：减少免疫原性或带来组织靶向性等。例如能延长腺苷脱氨酶（Adenosinedeaminase,ADA）和天门冬酰氨酶等大分子药物的生物半衰期，通过药物分子与聚乙二醇（Polyethyleneglycol,PEG）结合来减少免疫原性，这产生了与ADA缺乏和急性成淋巴细胞白血病相关的综合免疫缺陷疾病的新疗法。就组织靶向性而言，可降解的非致免疫的水溶性聚合物与药物化学结合，最理想的情况是一旦到达靶点（例如肿瘤）就能够通过化学键裂解。由于小分子抗癌药物能够快速的穿过细胞膜而渗透分散全身各处，针对肿瘤组织的作用有限，如果选择聚合体-药物传递系统，使药物通过与聚合物结合分子量增大。由于大分子聚合药物通常只能通过细胞内吞作用进入细胞，就比游离药物有更长的体内循环时间，药物可在血流中稳定存在，这种传递途径现已被应用到一些癌症的化疗上，如聚酐基质可局部应用到传递化疗药物亚硝脲氮芥（Carmustine,BCNU）来治疗脑癌。手术时，外科医生尽可能多地切除肿瘤，然后在原肿瘤部位放置八个聚合药物薄片，药物能在一个月内持续释放出来杀死剩余的肿瘤细胞。由于药物传递是局部的，因而全身化疗对人体的影响被减至最低程度。两年后临床显示，用该疗法的31％病人活了下来，而保守组只有6％的成活率，1996年美国允许对首例患有复发恶性胶质瘤的病人采用这种疗法。其它类似的临床疗法还有通过局部释放庆大霉素来治疗骨髓炎等。

随着人们对微结构的认识，在应用药物聚合物方面已获得了令人满意的传递率，还针对特殊药物的传递设计出一系列专门的聚合材料。早在六七十年代，许多药物研究就已把注意力集中在利用无框架（off-the-self）聚合物设计上以达到某些医学目的^［3］。用于注射的可降解聚合物传递系统要求能慢慢溶蚀，聚合物基质溶解遍布到体内各处使药剂持续释放成为可能，相应需要能完全水解的药物。为此人们设计出类似肥皂一样表面可溶的聚合物，它由疏水性化合聚酐制备而成，含有与水不稳定键连接的疏水性单体，其特点是水进入不到聚合物内部，而聚合基质表面与水反应后逐渐溶蚀^［4］。通过选择合适的单体和聚酐基质，聚合物在体内释放时间的调控范围可以从一天到几个月，人或动物使用聚合药物的最高允许剂量可比游离药物提高5～10倍。可降解的合成聚合物还包括多聚原酸酯、多聚磷酸酯和假性多聚氨基酸等^［5］。

通常药物传递材料能否通过极细的针头注射入体内显得非常重要。这方面研究涉及到化学合成的聚环氧乙烷、聚乳酸以及生物可降解的热敏水凝胶等^［6］，这类生物活性试剂45℃时在含水聚合相中溶解，液态溶解物被注入体温37℃体内时迅速固化；液态聚合溶解物另一种固化方法是先用无毒有机溶剂溶解聚合物，当溶解液注入体内后，因暴露在水相中而沉淀析出。生物黏性胶粘剂的聚合物可用来延长药物在拇长屈肌腱鞘、肠胃和生物体其它部位的作用时间^［7］，其功能基团含有氢键。要能使蛋白质等大分子量药物缓慢释放，控制释放动力学的同时还必须考虑到蛋白质的稳定性^［8］，因为暴露在体内水相中的药物活性中心会聚合在一起。

由于大多数正常组织具有不渗漏的微脉管系统，聚合药物能在具有渗漏性的肿瘤组织毛细血管床中大量累积，这种方法被称为被动靶向^［9］。从N-（2-羟丙基）异丁烯酰胺（N-(2-hydroxypropyl)methacrylamide,HPMA）聚合物通过肽基与阿霉素连接的被动靶向实验中可见，鼠黑色素瘤中的阿霉素大约比正常组织多70倍；此外新制癌菌素（Neocarzinostatin,SMANCS）可靶向注射到肝动脉用来治疗肝癌。被动靶向或许还对调节药物的分布有帮助。通过聚合体－药物（例如抗体、糖）复合成一个分子，能动靶向到一些特定组织，被那些组织的细胞表面受体如HPMA等识别，此间的困难之处在于如何发现高度专一致免疫的靶向分子，即便如此仍取得了一定的进展，例如HPMA聚合的药物通过与能被肝细胞表面受体识别的半乳糖结合，可专一靶向肝细胞；其次聚合药物利用N5-（2-羟乙基）-L-谷氨酰胺聚合物免疫结合阿霉素与一个能直接和肿瘤相关抗原作用靶向抗体（如人IgM抗体）结合，这种免疫结合设计允许在肿瘤酸性环境下选择释放阿霉素；再者也可将药物活性设计到聚合物中，例如聚合物中掺入酪氨酸衍生物等免疫辅助剂，当聚合物降解时疫苗缓慢释放，辅助剂也同时释放激发进一步的免疫反应。

2脂质体传递系统

脂质体已被广泛用作药物载体^［10］。它具有以下优点：(1)主要由天然磷脂和胆固醇组成的脂质体进入体内后可被生物降解，不会积累在体内，且免疫原性小。(2)水溶性和脂溶性药物都可包埋在脂质体内，从脂质体中缓慢释放，使药效持续较长时间。(3)通过细胞内吞和融合作用，脂质体可直接将药物送入细胞内，避免使用高浓度游离药物。(4)可控制脂质体的体内分布，集中于病变组织处释放药物以增强药效，并减少对正常组织的毒性和副反应。(5)相对于聚合体－药物系统，能提供更大药物运载体积。

药物脂质体的应用需要克服储存期限短、组织专一性靶向差和易被吞噬细胞的网状内皮细胞系统（RES）迅速清除等困难。一种策略是通过亲水性亚结构来改变脂质体表面，形成表面包覆提供“伪装”所需惰性材料的脂质体，尤其是表面PEG涂层修饰的“隐秘型”脂质体，可减少RES的吞噬吸收以延长药物在体内的循环时间，能作为抗肿瘤试剂的传递系统。通常细胞毒素抗肿瘤试剂对正常组织也有毒性，其适用的治疗范围相对比较狭小，而当它密封在一个能提供专一性靶向疾病位点的安全的脂质载体中，对正常组织的影响减小使推广治疗成为可能。最先可能面市的是用来治疗皮肤多发性出血性肉瘤（Kaposi′ssarcoma,KS）的隐秘型脂质体DOXIL。

脂质体能改变药物生物分布，也能减少药物毒性，可被用来制造安全的静脉药物制剂，如同脂质体包裹两性霉素B真菌感染癌细胞一样，脂质体包裹的Doxonibicin制剂现已被允许作为对HIV诱发KS的调节治疗。要达到高效细胞靶向能力还需要有专一性抗体，例如与脂质体连接的作为肿瘤靶向的抗Her2原癌基因抗体等。携带能被E-selectin（一种内皮特殊表面分子）识别的抗体的脂质体被用来靶向血管内皮细胞，以达到在心血管系统中的选择传递。通常聚合药物能为脂质体所包裹以达到良好效果。例如顺-4-羟脯氨酸（cis-4-hydroxyproline,Chyp）能防止胶原蛋白的积累，是治疗肺纤维变性的潜在方法。然而，由于Chyp能渗透到体内的许多部位干扰体内成胶质蛋白的合成，会引起中毒。通过把Chyp连接到能够防止迅速渗透，并能使Chyp缓慢