［摘要］文拉法辛(venlafaxine)是一种新型抗抑郁药，能显著抑制5-HT和NE在神经突触部位的重摄取，微弱抑制DA的重摄取。它与M胆碱受体，组胺H₁受体，肾上腺素α₁，α₂，β受体几乎无亲和力。动物实验和临床研究表明，文拉法辛能影响精神及行为，有效改善抑郁病人的症状。与三环类抗抑郁药比较起效快，不良反应少。本文综述了其药物动力学、药理作用、临床疗效和不良反应等。

［中图分类号］R971.43；R969［文献标识码］A

［文章编号］1007-7669(2000)05-0342-03

文拉法辛(venlafaxine)是一种新型抗抑郁药。不同于三环类抗抑郁药(TCA)和单胺氧化酶抑制剂(MAOI)，具有独特的化学结构和神经药理作用。结构式：(±)1-［2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧苯基)乙基］环己醇，见图1。具R，S 2种构型，各占50%。药物动力学口服吸收快，健康志愿者单次或多次口服本药75 mg，经过首过消除效应，2 h均达C_max:0.1 mg·L^-1。表观分布容积大，V_d:6～7 L·kg^-1，血浆蛋白结合率低(约30%)。有研究认为食物可延缓其吸收过程，不影响吸收程度；亦有研究认为食物对其吸收分布无明显作用^［1，2］。

图1文拉法辛结构式

在肝内代谢，生成具有很高药理活性的主要代谢产物O-去甲基文拉法辛，以及2个活性低的次要产物N-去甲基文拉法辛，N，O-去二甲基文拉法辛。肝微粒体细胞色素氧化酶P-450是其生物转化的主要酶系，其中CYP2D6在催化O-去甲基文拉法辛形成的过程中，最为重要^［2］。

主要经肾排泄。口服50 mg¹⁴C标记的文拉法辛120 h后,(92.1±8.1) %的标记物由尿液排出，(1.9±0.7) %的标记物由粪便排出。尿液中原形物仅占4.7%，3种代谢产物：O-去甲基文拉法辛，N-去甲基文拉法辛，N，O-去二甲文拉法辛分别占56%，1%，16%^［3］。文拉法辛亦经乳汁排泄，对婴儿无明显急性不良反应，但仍需密切观察^［4］。

口服本药75 mg,q 8 h×3 d，总清除率(Cl)为1.24 L·h^-1.kg^-1，比单次口服75 mg的Cl(1.73 L·h^-1.kg^-1)低39%。提示其代谢是可饱和的^［1］。文拉法辛及其活性代谢产物O-去甲基文拉法辛消除T_(1)/(2)分别为4 h和10 h，提示每日用药2次即可。将每日剂量150 mg分2～3次服用，药物动力学无明显差异^［2］。

清除率受肝、肾功能影响^［2］。单次口服25 mg后，肝硬化者文拉法辛、O-去甲基文拉法辛清除率比健康人降低33%，消除T_(1)/(2)增加约2倍。肾透析者口服50 mg后，清除率下降55%。服用相同剂量本药50 mg,tid×6 d，老年人与青年人相比，清除率下降16%～18%，T_(1)/(2)延长1～2 h，但一般认为不需调整剂量^［2］。性别对文拉法辛的药物动力学无影响^［5］。

药理作用

1中枢神经系统

1.1抗抑郁作用大鼠或小鼠的强迫游泳“不动”试验是检测抗抑郁药疗效最常应用的选择性较强的动物实验方法。选择性5-羟色胺(5-HT)重摄取抑制剂(SSRI)和选择性去甲肾上腺素(NE)重摄取抑制剂分别通过增加游泳和上爬行为减少不动时间。文拉法辛亦可使其不动时间减少，小剂量时游泳行为增加，大剂量时2种行为均增加。因而认为，此药在小剂量时主要抑制5-HT的重摄取，大剂量时对5-HT和NE的重摄取均有抑制作用^［6，7］。

16名健康志愿者单次口服12.5,25,50 mg文拉法辛后，脑电图显示与抗抑郁药丙米嗪(imipramine)相似的变化。与TCA不同，此药可使正常人注意力集中，增强记忆力，加快反应速度，改善智力^［8］。另有22名健康志愿者分别口服文拉法辛37.5～75 mg,bid，米安色林(mianserin)10～20 mg,tid和安慰剂，15 d后发现，与米安色林不同，文拉法辛对主要驾驶参数(横向偏离水平)及一系列精神运动均无明显影响，但两者均影响警觉^［9］。对于抑郁病人，一般用药1～2 wk后(也有4 d内)即可出现明显抗抑郁作用，比TCA起效快^［2］。

文拉法辛主要通过阻断5-HT和NE的重摄取而发挥抗抑郁作用，其对5-HT重摄取的抑制作用弱于SSRI，对NE重摄取的抑制作用也弱于一些TCA或选择性NE重摄取抑制剂，对多巴胺(DA)的重摄取，仅有轻微的抑制作用。对M胆碱受体，肾上腺素α₁，α₂，β受体，组胺H₁受体几乎无亲和力。其活性代谢产物O-去甲基文拉法辛亦可抑制5-HT和NE的重摄取，活性比原形药低。此外，文拉法辛无论短期、长期用药均能减少cAMP的释放，因而引起肾上腺素β受体的快速下调作用，而TCA则需长期用药才有此效应，文拉法辛对肾上腺素β受体的快速下调作用可能与其起效快有关^［2，6］。

1.2对睡眠影响文拉法辛可使总的睡眠时间减少，觉醒时间增加，总的快波睡眠时间(REM)缩短。此效应与TCA作用相似。阻断抑郁病人REM睡眠可产生缓慢而持久的症状改善，因此认为此药对睡眠的影响可能参与抗抑郁作用^［10］。

1.3镇痛作用腹腔注射此药可提高小鼠的痛阈，半数有效量(ED₅₀)为46.7 mg·kg^-1。这种作用可被纳洛酮(naloxone)明显抑制，但不被β-FNA或naloxonazine所抑制。肾上腺素α₂受体阻断药育亨宾(yohimbine)能削弱其镇痛作用，而肾上腺素α₂受体激动剂可乐定(clonidine)可增强其作用。提示阿片κ，δ受体，肾上腺素α₂受体与这种作用有关。但其临床镇痛作用仍待研究^［11］。

1.4体温文拉法辛不升高正常体温，但能拮抗利血平(reserpine)和阿朴吗啡(apomorphine)对小鼠的降温作用^［12］。

2心血管系统可使血压轻度升高。18位健康志愿者单次口服125～250 mg，收缩压剂量依赖性增加，约升高0.53～1.47 kPa。亦有报道，抑郁病人服用本药375 mg·d^-1×6 wk，舒张压平均升高0.75 kPa^［2］。总的来说，此药对心血管不具有重要临床意义，但对既往有心血管病的抑郁征病人用药时应注意。

临床疗效

1良好的抗抑郁作用60名抑郁病人分别口服本药25，75，125 mg或安慰剂tid×6 wk，以临床疗效总评量表(CGI)评价疗效，服药者68%获得中度或明显好转，而安慰剂组仅31%。故在改善忧郁迟钝方面，用药组与安慰剂组有明显差异^［13］。口服本药75～375 mg·d^-1×6 wk，其疗效至少与氯米帕明(clomipramine)、丙米嗪、曲唑酮(trazodone)、氟西汀(fluoxetine)相当，且在用药早期即见效^［2］。

2对难治性抑郁症病人(对电休克和(或)足量的抗抑郁药反应不良者)159名此类病人服用本药，起始剂量为37.5 mg,bid，根据病人症状和耐受性，在4 wk内剂量逐渐增加，最大为375 mg·d^-1,8 wk后，88%的病人CGI评分有改善^［14］。对于老年抑郁症病人，亦有较好疗效。92名老年重症抑郁病人分别口服本药和度硫平(dosulepin)50～150 mg·d^-1×43 d，有效率分别为60%和53%^［15］。另外，文拉法辛对于伴有焦虑的抑郁、临界型性格紊乱、注意力涣散、恐惧症、不伴抑郁的焦虑均有一定疗效。

不良反应文拉法辛安全性好，不良反应少，主要不良反应为头痛、失眠、恶心、便秘、出汗和口干等^{［6，13，14］}。少见的不良反应有性功能障碍、血压升高、癫痫发作等。有人报道此药可引起5-HT综合征，表现为出汗、震颤、言语不清、肌阵挛、烦躁不安、腹泻等^［16］。本药产生的不良反应与药物剂量增加有关，并随着治疗时间的延长而减少，2 wk后可明显减轻^［17］。

药物相互作用文拉法辛主要由CYP2D6代谢。故可抑制CYP2D6的药物如奎尼丁(quinidine)、帕罗西汀(paroxetine)、西咪替丁(cimetidine)、氟西汀均可使其原形药浓度升高，代谢产物O-去甲基文拉法辛浓度降低，但这些作用对临床应用未见明显影响。其他经此酶代谢的药物，亦可竞争性抑制其代谢，并且此药本身也是CYP2D6的弱抑制剂，故与经CYP2D6代谢的药物合用时应注意^［6］。

文拉法辛不抑制单胺氧化酶，但不能与MAOI合用或在其停药后14 d内应用^［2］。文拉法辛可引起5-HT综合征，与MAOI合用时，更易发生这种严重反应，甚至可致死亡。据报道，有人同时服用本药75 mg和异卡波肼(isocarboxazid)30 mg，引起焦虑不安、轻度躁狂、出汗、震颤、瞳孔放大，减量后仍有焦虑、幻视等^［18］。

由于其不抑制CYP3A4，故不抑制经此酶代谢的药物如卡马西平(carbamazepine)、地西泮(diazepam)、阿普唑仑(alprazolam)等的代谢^［6］。

与乙醇(alcohol)、锂(lithium)盐合用，均无明显药物动力学、药效学方面改变^［2］。

剂量和用法起始剂量75 mg·d^-1,分2～3次口服，可根据抑郁症