［摘要］羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂(他汀类药物)可直接抑制平滑肌细胞增殖和促进细胞凋亡而延缓动脉粥样硬化的发生、发展，该作用可能是通过阻断甲羟戊酸通路，特别是抑制类

［中图分类号］R972.6；R329.27；R329.28［文献标识码］A

［文章编号］1007-7669(2000)05-0347-03

羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂(他汀类药物)使动脉血管粥样斑块消退、减少冠心病的发生^［1］，是其降血脂作用的结果。最近，许多实验发现，他汀类药物可不依赖其降血脂特性而参与影响粥样硬化形成的重要环节，包括抑制平滑肌细胞增殖和迁移，促进细胞凋亡^［2］。因此推测，HMG-CoA还原酶抑制剂可能通过调节血管壁细胞的增殖和凋亡，从而预防血管早期损伤和血管成形术后再狭窄^［3，4］。

他汀类药物抑制细胞增殖

1他汀类药物对细胞有不依赖于降脂的直接作用他汀类药物的抗动脉粥样硬化作用可能至少部分是通过直接的细胞作用介导的。在体外动脉实验研究表明，他汀类药物可不因为胆固醇是否有变化而减少新生内膜增殖，如Corsini等^［2］发现，氟伐他汀(fluvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)可呈剂量依赖性地减少体外培养的大鼠主动脉和人前臂动脉平滑肌细胞的增殖，同时，也可抑制凝血因子Ⅰ(昔名纤维蛋白原)诱导的大鼠动脉平滑肌细胞迁移，且呈剂量依赖性。正常饮食的兔颈动脉内膜受损后，其内膜/中膜(I/M)比较对照组高12倍，而服用氟伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀后，则I/M比明显减小。Gelbman等^［5］发现高脂饮食兔的髂动脉行球囊成形术后，服洛伐他汀可减少内膜增生，且此作用与胆固醇降低无关。Zhu等^［6］也发现，洛伐他汀对兔动脉粥样硬化的形成的抑制作用与其降脂作用无相关性。曾定尹等^［7］发现，洛伐他汀可抑制培养的家兔血管平滑肌细胞增殖和迁移。Corsini等^［8］用体外培养细胞方法发现：氟伐他汀可抑制人体动脉平滑肌细胞增殖。Soma等^［9］发现，氟伐他汀可直接抑制动脉平滑肌细胞增殖，进而延缓内膜的增厚。

2他汀类药物对血管成形术后再狭窄的作用平滑肌细胞明显增殖是PTCA(经皮冠状动脉成形术)的早期事件，David等^［10］发现，氟伐他汀可通过抑制平滑肌细胞的增殖减少血管成形术后新生内膜的增生而防止再狭窄发生。

他汀类药物可促进细胞凋亡

1他汀类药物促进平滑肌细胞凋亡实验证明^［2］，不同浓度(0.1～50 μmol·L^-1)的他汀类药物［(阿托伐他汀(atorvastatin)、氟伐他汀、普伐他汀(pravastatin)］加入培养的兔血管平滑肌细胞的培养基中，48 h后，细胞增殖明显受抑制，72 h可出现细胞凋亡。正常饮食兔的颈动脉内膜受损后，可出现平滑肌细胞增殖和细胞凋亡，预先服用阿托伐他汀5 mg·kg·d^-1,7 d后，凋亡细胞数目明显增加，说明他汀类药物有促凋亡的作用。

2他汀类药物促肿瘤细胞凋亡Kimberly等^［11］发现，体外培养的人恶性肿瘤细胞系A₁₇₂和U_87-MG中加入洛伐他汀不小于100 μmol·L^-1时，培养48 h后，细胞出现凋亡的特征性DNA片段。Perez-Sala等^［12］发现，培养的HL-60细胞系中加入洛伐他汀孵育后可见以时间、剂量依赖性诱导细胞凋亡。当加入10 μmol·L^-1的洛伐他汀孵育12 h后，可见典型DNA抽丝状片段(DNA ladder)。用［H³］腺苷标记DNA后发现，加入洛伐他汀6，24，48 h后分别有16%，50%及80%出现凋亡的特征性DNA片段。Soma等^［13］研究发现，用辛伐他汀处理鼠C₆神经胶质瘤后，瘤细胞在G₁期受抑制或停滞在G₂/M期，这种现象通常与凋亡相联系。Perez-Sala等^［14］在对HL-60细胞的研究也得出了相似的结果。Padayatty等^［15］发现氟伐他汀可诱导体外培养的良性前列腺增生的基质细胞发生凋亡。

他汀类药物抑增殖促凋亡的可能机制甲羟戊酸是HMG-CoA还原酶作用的产物，是所有类异戊二烯的前体。甲羟戊酸通路的产物有胆固醇、泛醌(ubiquinone，昔名辅酶Q)、多萜醇(dolichol)、异戊二烯(isoprene)、焦磷酸法尼酯(farnesyl pyrophosphate)、焦磷酸香叶酯(geranyl pyrophosphate，又称NFDD6牛儿焦磷酸)等。许多实验证明^［16］，细胞生长和甲羟戊酸通路有着重要联系。胆固醇是细胞生长和增殖所必需的，甲羟戊酸的其他产物也参与DNA的合成和细胞生长^［17］。由于胆固醇和甲羟戊酸的其他中间产物是细胞增殖必需的，所以影响甲羟戊酸通路的药物可干预细胞增殖的发生、发展。

1异戊二烯代谢物与抑制细胞增殖Corsini等^［18］培养人和鼠平滑肌细胞发现，加入辛伐他汀、氟伐他汀可影响平滑肌细胞增殖；而普伐他汀无此作用。辛伐他汀诱导的细胞生长抑制可完全被加入甲羟戊酸所预防；部分被加入法尼醇、香叶醇、香叶酯所预防。这说明异戊二烯代谢物有调节细胞增殖的作用。抑制90%的胆固醇合成可使细胞增殖降低50%。氟伐他汀及其对映体抑制细胞增殖与其抑制胆固醇合成的能力是一致的。这进一步支持甲羟戊酸通路与细胞生长之间的关系。Corsini等^［3］发现：辛伐他汀和氟伐他汀对培养细胞的迁移和增殖的抑制作用(抑制了70%～90%)可完全被加入甲羟戊酸及焦磷酸法尼酯、焦磷酸香叶酯预防。氟伐他汀对正常饮食兔的内膜损伤后的新生内膜增生有拮抗作用，该作用可完全被局部释放的甲羟戊酸所预防。Jakobisiak等^［19］发现，洛伐他汀影响细胞增殖周期，是由于其抑制了异戊烯化蛋白的活性，而不是影响胆固醇的合成。这些实验表明：他汀类药物对动脉平滑肌细胞以剂量依赖的方式抑制细胞增殖，该作用可被外加的甲羟戊酸所克服，但氟伐他汀对胆固醇合成的抑制不能完全解释其对平滑肌细胞增殖的抑制作用。他汀类药物抑制作用可能是由于抑制了甲羟戊酸通路中类异戊二烯(如焦磷酸法尼酯)的生物合成，因此，氟伐他汀、辛伐他汀可能通过影响需要异戊烯化蛋白的信号通路的方式，抑制细胞生长。

2他汀类药物促凋亡机制Dolores等^［12］发现，类异戊二烯生物合成的抑制剂可诱导HL-60细胞凋亡，但加入甲羟戊酸可完全防止凋亡，多萜醇、泛醌也可部分有效。这说明甲羟戊酸的另一些参与细胞生存调控的产物是异戊烯化蛋白。也发现：洛伐他汀可阻断核膜与层粘蛋白A的联系，从而使核膜破裂，诱导DNA碎裂。Kitten等^［20］发现，凋亡时DNA碎片是由于核膜对DNase隔离作用消失，在内质网和核膜破坏后，DNase可进入核内引起的。总之，他汀类药物诱导凋亡是由于抑制蛋白异戊烯化，从而触发细胞的自杀程序，或(和)由于细胞结构破坏，致使DNA易于裂解。

然而，动脉粥样硬化的发生、发展是一个相当复杂的过程，单纯他汀类药物抗动脉粥样硬化的作用是完全不够的，特别是在临床实践中，多种抗动脉硬化药物联合应用是非常必要的。

［参考文献］

［1］ 毛昌朔，过鑫昌.普伐他汀的抗凝和纤溶功能对冠心病的影响［J］.新药与临床, 1997, 16:221-222.

［2］ Baetta R, Donetti E, Comparato C, et al. Proapoptotic effect of atorvastatin on stimulated rabbit smooth muscle cells［J］. Pharmacol Res, 1997, 36:2115-2121.

［3］ Corsini A, Bernini F, Quarato P, et al. Non-lipid-related effects of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme a reductase inhibitors［J］. Cardiology, 1996, 87: 458-468.

［4］ 陈寿生，王宇森，李瑞芬，胡铭芬，陈佳和，潘佩文.普伐他汀与多烯康治疗高脂血症的疗效比较［J］. 中国新药与临床杂志, 1998, 17:269-272.

［5］ Gellman J, Ezekowitz MD, Sarembock IJ. Effect of lovastatin on intimal hyperplasia after balloon angioplasty: A study in an athrosclerotic hypercholesterolemic rabbit［J］. Am Coll Cardiol, 1991, 17:251-259.

［6］ Zhu BQ, Siecers RE, Sun YR, et al. Effect of lovastatin on suppression and regression of arterosclerosis in lipid-feed rabbits［J］. J Cardiovasc Pharmacol, 1992, 246-255.

［7］ 曾定尹，于波，郑晓伟，等.血脂康对家兔血管平滑肌细胞的增殖迁移的抑制作用［J］.中华内科杂志，1998，37：400.

［8］ Corsini A, Pazzucconi F, Pfister P, Paoletti R, Sirtori CR. Inhibitor of proliferation of arterial smooth muscle cells by fluvastatin［J］. Lancet, 1996, 348:1584.

［9］ Soma MR, Donetti E, Parolini C, et al. HMG-CoA reductase inhibitors. In vivo effects on carotid intimal thickening in normal cholestereolemic rabbits［J］. Arterioscler Thromb, 1993, 13:571-578.

［10］ Foley DP, Bonnier H, Jackson G, et al. Prevention of restenosis after coronary balloon angioplasty: Rationale and design of the Fluvastatin Angioplasty Restenosis(FLARE)<