［摘要］罗哌卡因(ropivacaine, RP)是一种新型酰胺类局部麻醉药，近年来进行了比较详尽的实验与临床研究。RP皮下浸润麻醉作用时间较同浓度布比卡因(bupivacaine, BP)长2～3倍。而在神经阻滞麻醉中，低浓度时产生高度的感觉与运动阻滞分离，但运动阻滞时效不如BP。健康志愿者的Cl为(0.82±0.16)L·min^-1。血浆蛋白结合率平均为(94±1) %，稳态分布容积(Vss)为(59±7)L，终末T_(1)/(2)为(111±62)min。RP主要经肝脏代谢。RP是开放的K⁺通道阻滞剂和神经元L型Ca²⁺通道阻滞剂。临床用于局部浸润麻醉、周围神经阻滞、硬膜外麻醉和脊髓阻滞，麻醉效果良好。

［中图分类号］R971.2

［文献标识码］A

［文章编号］1007-7669(2000)04-0317-03

罗哌卡因(ropivacaine, RP)是新型的酰胺类局部麻醉药(局麻药)，化学名为一水合1-丙基-2′，6′-PPX(1-propyl-2′,6′-pipecoloxylidide hydrochloride)，是纯左旋(S)-对映异构体。RP在六氢吡啶的氮原子上是连一丙基，而甲哌卡因(mepivacaine, MP)、布比卡因(bupivacaine, BP)分别为甲基、丁基。且后两者为等比混旋异构混合物。近年来人们对RP进行了比较详尽的实验与临床研究，并且已较广泛地应用于临床。本文就RP的实验与临床研究近况作一综述。

实验研究

1药效学RP的pKa为8.1，分配系数为2.9。局部浸润麻醉作用时间较同浓度BP长2～3倍^［1］，加肾上腺素后2药作用时间均相应延长，并且可以减少血流50 %，这有利于减少手术创面出血。低浓度(25～50 μmol·L^-1)RP对离体神经干(迷走神经和膈神经)Aδ和C纤维的阻滞效果优于同浓度BP^［2］；较高浓度(100，150，200 μmol·L^-1)时，BP阻滞A纤维比RP强16 %，而阻滞C纤维的效果相似。RP脂溶性低于BP，说明其穿透髓鞘速率减慢，低浓度时产生高度的感觉与运动阻滞分离，这为临床提供了能够进行镇痛而运动阻滞又小的有利条件。RP阻滞的起效和持效时间短于同浓度的BP。在豚鼠、大鼠、犬以及人类硬膜外和腰麻中，RP和BP的感觉阻滞是等效的，但RP的运动阻滞时效不如BP^［1］。鞘内注射时，0.5 % RP可使脊髓血流可逆性短暂轻度下降，2 % RP则需20～40 min后脊髓血流恢复至正常水平，因而可用于脊髓麻醉。RP对软膜的血管收缩呈剂量相关性增强，育亨宾(yohimbine)不能阻断这种作用^［3］，说明有直接缩血管作用。

2药物动力学犬的药物动力学研究表明^［4］，静注RP(3.0 mg·kg^-1)与BP(3.4 mg·kg^-1)后的平均血浆清除率(Cl)分别为(41.1±8.2)mL·min^-1.kg^-1，(32.3±4.8)mL·min^-1.kg^-1，两者无统计学差异；硬膜外注药的药物动力学2药也相同，但RP的动脉血药浓度峰值(C_max)较BP高，加用肾上腺素不影响C_max，这与人体结果相同。用¹¹C标记发现其体内分布^［5］规律为先心肺后骨骼肌。健康志愿者^［6］静注RP之后的Cl(0.82±0.16)L·min^-1高于BP(0.58 L·min^-1)。RP血浆蛋白结合率平均为(94±1) %，且稳态分布容积(V_ss)为(59±7) L(BP为73 L)，终末T_(1)/(2)为(111±62) min，低于BP。RP的Cl比BP高有利于减轻全身毒性。在术后镇痛研究中发现总血药浓度升高，而游离RP变化小。RP主要在肝脏代谢^［7］，不到1 %经肾原形排泄。经肝微粒体CYP1A和CYP 3A酶作用，RP的主要代谢物为3-OH-RP，其他还有4-OH-RP，3-OH-PPX，N-去烷基化PPX，2-OH-甲基-PPX。代谢物PPX缓慢经肾排除。

3毒性作用局麻药影响心脏电生理活动的结论是肯定的。所有局麻药对心肌动作电位的最大上升速率(V_max)均抑制。Valenzuela等^［8］应用膜片钳技术发现RP是开放的K⁺通道阻滞剂，阻滞位点在离子通道的内口，当RP与阻滞位点解离后通道才能关闭。Hirota^［9］证实局麻药包括RP均作用于神经元L-型Ca²⁺通道二氢吡啶结合位点，此位点参与了局麻药的作用机制和心脏毒性机制。RP抑制豚鼠心脏乳头肌V_max的作用介于BP(最高)和利多卡因(lidocaine,LD，最低)之间，阻滞消退与BP一样。心脏电生理毒性比率LD∶RP∶BP为1∶6.7∶15^［10］。在离体兔心脏灌注中发现BP较RP的心脏毒性大，易致严重心律失常，而LD则无心律失常。RP心脏毒性与羊的妊娠无关。大剂量RP(12.9±0.8) mg·kg^-1与BP(8.5±1.2) mg·kg^-1可导致孕羊循环衰竭，妊娠似乎不改变2药的血浆蛋白结合率。在急性毒性实验中，持续静脉注射2 mg·kg^-1.min^-1，致犬惊厥的剂量和血浆药物浓度RP分别为(4.88±0.47) mg·kg^-1和(11.4±0.9) ng·L^-1，BP分别为(4.31±0.36) mg·kg^-1和(18.0±2.7) ng·L^-1；致死剂量是惊厥剂量的2倍^［11］。单次静注对羊的心脏毒性RP和BP相同，但是超过惊厥剂量，RP致心律紊乱少于BP，致死剂量比BP∶RP∶LD为1∶2∶9^［12］。小剂量血浆低浓度下，RP较BP中枢神经系统症状温和。

临床研究

1局部浸润麻醉低浓度RP(0.25 %)减少皮肤血流，而BP和LD均扩张皮肤血管^［12］，RP不会加强5 ng·L^-1肾上腺素的缩血管作用。RP皮肤镇痛时间平均4.4 h明显长于BP，肾上腺素可明显延长2药的作用时间。RP浸润胆囊切除伤口，明显地减少伤口疼痛，延长了术后首次要求止痛的时间^［13］。

2周围神经阻滞Hickey等^［14］的研究显示加用肾上腺素并不影响0.5 %RP从臂丛鞘中吸收的药物动力学特征，并且0.5 % RP在起效时间(＜4 min)和持效时间(9～11 h)上与同浓度BP相同。

3硬膜外麻醉经腰部硬膜外给予0.5 %，0.75 %，1 % RP 15 mL^［15］麻醉效果良好。RP的感觉阻滞起效时间分别为13，11，16 min；持效时间分别为235，308，327 min。运动阻滞起效时间分别为20，26，14 min；持效时间分别为148，190，240 min。研究表明，0.5 % BP的感觉和运动阻滞时限稍长于0.5 % RP，但硬膜外扩散范围相似；而0.75 % RP和BP无明显差别。1 % RP与0.75 % BP在运动阻滞的起效时间，持效时间和强度上无区别，但1 % RP的感觉阻滞时限稍长，效果优于0.75 % BP。少数出现恶心、呕吐、心动过缓、尿潴留等症状，与BP相似。

4脊髓阻滞研究指出^［16］0.5 %，0.75 % RP 3 mL行腰麻时，运动阻滞完善率分别为18/20，10/19；镇痛起效时间均为2 min，持效时间分别为268 min和358 min，2组均无明显副作用。我们的临床研究显示0.75 % RP较0.75 % BP起效慢、持效时间短，感觉-运动阻滞分离更明显。但RP用于脊髓阻滞的安全性仍有待进一步研究。

5硬膜外镇痛矫形手术后应用0.2 % RP硬膜外镇痛长达21 h，分别以6，8，10，12，14 mL·h^-1的速率输入，镇痛效果相同，但速率愈高愈易发生尿潴留和低血压。上腹手术后镇痛中，0.2 %～0.3 % RP即可达满意镇痛效果。单次或持续硬膜外输注0.25 % RP或BP行分娩镇痛，结果两者在运动阻滞程度，感觉阻滞起效时间，镇痛质量，最大感觉阻滞平面和产妇满意程度方面均无差别^［17］。

6其他RP凝胶剂可用于治疗远端溃疡性结肠炎和直肠炎，经直肠给药200 mg·次^-1，每日2次，2 wk后内镜可见肠粘膜炎症减轻，无蓄积中毒^［18］。

结论

RP是一长效酰胺类新型局麻药。它有别于以往的局麻药，是纯S-对映异构体。在硬膜外和外周阻滞中，RP的感觉阻滞与等剂量BP相似；RP的运动阻滞较等剂量BP起效慢、强度差、时效短，心脏毒性与中枢神经系统毒性低于BP。感觉-运动阻滞分离大于BP，并且清除率较高，这使RP更适合镇痛。RP在分娩和术后硬膜外镇痛方面的临床地位已被公认。目前的研究表明，RP的优点超过BP，是可选用的局麻药。

［参考文献］

［1］ Akerman B, Hellberg IB, Trossvik C. Primary evaluation of the local anaesthetic properties of the amino amide agent ropivacaine (LEA103)［J］. Acta Anaesthesiol Scand, 1988, 32:571-578.

［2］ Rosenberg PH, Heinonen E. Differential sensitivity of A and C nerve fibres to long-acting amide local anaesthetics［J］. Br J Anaesth, 1983, 55:163-167.

［3］ Ishiyama T, Dohi S, Iida H, Watanabe Y. The effects of topical and intravenous ropivacaine on canine pial microcirculation ［J］. Anesth Analg, 1997, 85:75-81.

［4］ Arthur GR, Feldman HS, Covino BG. Comparative pharmacokinetics of bupivacaine and ropivacaine a new amide local anesthetic ［J］. Anesth Analg, 1988, 67:1053-1058.

［5］ Feldman HS, Hartvig P, Wiklund L, et al. Regional distribution of ¹¹C labeled lidocaine, bupivacaine, and ropivacaine in the heart, lungs and skeletal muscle of pigs stu