摘要阿片类药物造成的心理依赖作用提示与学习记忆功能有关.综述近年有关阿片类药物对学习记忆功能的影响及其作用机理,以期为阿片依赖,尤其是心理依赖的防治提供一些思路.

分类号R96

The Opioid System and Its Learning and Memory Function

Li Zhu, Wu Chunfu

（Department of Traditional Chinese Medicines, Shenyang Pharmaceutical University,Shenyang 110015）

AbstractPsychological dependence induced by opioids implicates the involvement of learning and memory function. In order to provide more ideas for prevention and treatment of opioid dependence, especially the psychological dependence on opioids, the present article reviews the recent publications pertinent to the effects and the mechanisms of the action of opioids on the learning and memory function.

Key words opioids;learning and memory function;psychological dependence;acetylcholine;dopamine

自从人们首次从鸦片中得到其有效成分吗啡之后，便开始了漫长并且不断深入的研究.阿片不但具有很强的镇痛作用，而且还有很强的成瘾性.阿片类药物成瘾之后，其记忆十分强烈，而且可导致终生难忘，说明学习记忆功能参与了阿片的成瘾过程.研究发现,机体开始使用吗啡时,脑内多部位乙酰胆碱释放降低,多巴胺释放增加.而吗啡戒断时,乙酰胆碱释放亢进,多巴胺释放减少.这些改变都参与了吗啡依赖性戒断反应的出现.但是后来又发现,μ-受体激动剂能影响长时程增强现象的形成和信号的数量，干扰动物记忆的形成，表明吗啡可能影响着另一种学习记忆的过程.近来，阿片类成瘾与学习记忆间关系的研究日益受到重视，因此，作者从这一方面作一简要综述，并期望以此对探讨阿片心理依赖的机理提供一些线索.

1μ-激动剂对学习记忆行为的影响

研究表明，μ-受体激动剂吗啡对记忆过程起双向调节作用.在一次性训练被动回避反应实验中，训练前给予单剂量吗啡可导致记忆障碍，测验前给予吗啡可易化记忆再现^〔1〕.在自发选择实验中，全身给予吗啡明显损害小鼠短时记忆，这种记忆损害可被纳洛酮所拮抗^〔2〕，表明吗啡对记忆的影响是由μ-受体介导的.关于长期给予吗啡对记忆过程的影响尚有争论.在放射迷宫实验中，给予大鼠吗啡6～9个月后，产生后期残留短时记忆损害^〔3〕.然而有学者表明，尽管在放射迷宫和Y-迷宫实验中损害长时记忆，但给予吗啡6周不损害大鼠放射迷宫短时记忆^〔4〕.还有研究表明，在水迷宫实验中，每天腹腔注射吗啡将减慢大鼠记忆的获得过程，损害暗示记忆，但不损害记忆的保持^〔5〕.在自发选择实验中，单次给予吗啡明显损害小鼠的记忆能力；3次给予吗啡导致记忆损害加重，而5次给药后损害作用却完全消失.这些结果可能是由于给予吗啡时程长短不同，而产生对μ-受体的调节作用（上调节或下调节）.有报道长时期给予阿片受体激动剂能改变内源性抗阿片物质的释放，导致阿片受体补偿性的上调.已证明给予吗啡3 d显著增加小鼠全脑μ-受体的密度^〔6〕.给予吗啡4 d导致μ-受体激动剂DAMGO与μ-受体的结合完全消除，这也许是长期给予吗啡导致记忆损害消失的原因.

除吗啡之外，越来越多证据表明内源性阿片类物质对学习记忆具有调节作用.在小鼠被动回避反应、大鼠主动和被动回避反应实验中，都证明训练后给予β-内啡肽或脑啡肽将损害动物的记忆能力.β-内啡肽导致的退行性遗忘可被较低剂量的纳洛酮所拮抗.

DAMGO是μ-受体高选择性激动剂，许多研究用它代替吗啡来研究阿片激动剂对动物记忆的损害与μ-阿片系统的关系.结果表明在自发选择实验中，DAMGO明显损害小鼠的记忆能力，而且这一损害作用可被μ-受体选择性拮抗剂β-FNA所拮抗.

2κ-受体激动剂对μ-受体激动剂致记忆损害的影响

尽管有关于κ-受体激动剂对记忆功能影响的报道，但结果并不一致.有研究认为训练后腹腔或脑内注射内源性κ-受体激动剂强啡肽A(1-13)，对被动回避反应和穿梭箱反应没有影响.然而，训练后腹腔注射强啡肽A(1-13)损害动物探索活动的适应性和被动回避行为，但不损害Y-迷宫实验中动物的认知能力.而强啡肽A(1-17)却易化被动回避实验中大鼠记忆的保持，并能减轻由于肾上腺切除引起的记忆损害^〔7〕.

有实验证明κ-受体激动剂不仅与μ-受体激动剂作用相反，并能调节μ系统的作用，如抗伤害作用,对体温的影响，对伏膈核多巴胺释放的影响以及对脊髓中甲硫脑啡肽样物质释放的影响等.据推测κ-激动剂能改善μ-激动剂导致的记忆损害.在自发选择实验中，强啡肽A(1-13)能明显改善μ-受体激动剂DAMGO导致的记忆损害，而且强啡肽A(1-13)对记忆的改善作用几乎完全被提前给予β-受体拮抗剂N-BNI所拮抗.这些结果表明激动κ-受体可直接或间接减轻由μ-受体激动剂导致的记忆损害.据报道μ-系统能与κ-系统相互作用，控制脊髓索中甲硫脑啡肽样物质的释放，而κ-受体选择性激动剂U-50 488 H能减轻μ激动剂对它释放的抑制.因此有人推测，κ-受体激动剂可能直接调节μ-系统的活性，尽管还不十分清楚μ-、κ-受体之间在体内是否有直接的关系^〔8〕.

3胆碱能系统与吗啡致记忆损害的关系

胆碱能系统早已被证明是影响学习记忆的重要神经系统，许多实验研究了阿片系统与胆碱能系统影响记忆的关系.研究发现^〔9〕，用吗啡处理后，顶叶皮层和枕叶皮层中乙酰胆碱释放明显减少，从伏膈核到顶叶皮层的匀浆中，乙酰胆碱的更新率降低，并且使正常大鼠伏膈核切片中K⁺诱导的乙酰胆碱释放降低.脑微透析实验表明，以相同剂量给予吗啡一周后，吗啡抑制伏膈核乙酰胆碱释放的作用消失，当以剂量递增方式给予吗啡时，伏膈核乙酰胆碱一直保持较低水平.因此提示，急性给予吗啡，导致动物学习记忆成绩下降，乙酰胆碱释放减少；长期给予吗啡，导致动物学习记忆成绩有所提高，乙酰胆碱释放量也恢复.这一结果与外源性给予胆碱能激动剂促进学习记忆是一致的.

然而,在研究吗啡对海马乙酰胆碱释放的影响时得到的结果不尽相同.急性给予吗啡不增加海马乙酰胆碱释放，长期给予吗啡增加海马乙酰胆碱释放.当给予多巴胺受体激动剂时也可增加海马乙酰胆碱释放，应用多巴胺受体拮抗剂阻断多巴胺受体后，使乙酰胆碱释放增加的作用消失，表明吗啡增加海马乙酰胆碱释放的作用可被多巴胺受体拮抗剂阻断^〔10〕.急性给予吗啡可增加多巴胺的释放，而急性给予吗啡不影响乙酰胆碱释放，这可能是因为在中膈核胆碱能神经末端存在着μ-受体，吗啡激动μ-受体，从而抑制胆碱能神经元.当长期给予吗啡后，对胆碱能起抑制作用的μ-受体可能对吗啡产生耐受，从而使胆碱能神经解抑制,乙酰胆碱释放增加.而且,多巴胺能神经元对吗啡没有耐受性，吗啡对多巴胺系统的激动，也可使乙酰胆碱的释放增加^〔10,11〕.长期给予吗啡增加海马乙酰胆碱释放这一作用与吗啡成瘾后对药物的强烈记忆行为应该有密切的关系.另外^〔12〕，长期给予吗啡促进乙酰胆碱的释放也可能是依赖于突触后多巴胺传递的增强，因为长期给予吗啡可影响与多巴胺受体耦合的胞内信使传导，如影响G蛋白、腺苷酸环化酶和cAMP依赖蛋白激酶.长期给予吗啡而导致乙酰胆碱的释放增加也许是长期给予吗啡后记忆损害作用消失的原因.研究证明，吗啡具有增加海马乙酰胆碱释放的功能，而安非他明和可卡因也具有这一特性，提示这一现象在滥用药物奖赏效应的记忆过程中以及药物依赖性的保持中起重要作用.

研究发现^〔13〕，纳洛酮能逆转东莨菪碱导致的被动回避反应障碍和自主活动的紊乱.毒扁豆碱阻断由DAMGO引起的遗忘作用.阿托品阻断纳洛酮增加记忆的作用.基于这些发现可以推测阿片及其激动剂如吗啡、β-内啡肽、DAMGO等可与胆碱能拮抗剂如东莨菪碱产生相似的遗忘作用.在自发选择实验中，空间选择行为与中膈核-海马胆碱能活性相关.在该实验中，吗啡像东莨菪碱一样明显损害小鼠的空间记忆能力.吗啡和东莨菪碱单次给药以相似的方式损害短时记忆.但吗啡和东莨菪碱影响记忆的方式也并不完全相同，有实验表明多次给予吗啡后损害长时记忆，而多次给予东莨菪碱不损害长时记忆.另外，3次给吗啡可导致短时记忆障碍加重，但东莨菪碱的损害作用完全消失.因此，吗啡和东莨菪碱导致记忆损害分别由一些共同的和不同的机理支持.

研究表明，向中膈核内注射β-内啡肽降低海马乙酰胆碱的更新率，而且β-内啡肽的致遗忘作用也与东莨菪碱相似.事实上,有报道中枢M受体激动剂氧化震颤素或毒扁豆碱明显减轻被动回避实验中β-内啡肽导致的记忆障碍.DAMGO可抑制高K⁺引起的乙酰胆碱从伏膈核和海马切片中的释放.因此DAMGO引起的自发选择损害可能由于通过激动胆碱能末端的μ-受体，从而抑制海马胆碱能活性实现的^〔14〕.而且DAMGO导致的自发选择行为的损害可通过全身注射毒扁豆碱得到明显改善，这与以上解释一致.

有报道^{〔15，16〕}，强啡肽A(1-13)能改善东莨菪碱导致的记忆障碍，预先给予κ-拮抗剂nor-binaltorphimine可完全拮抗强啡肽A(1-13)对东莨菪碱导致的记忆障碍的影响.从该